История создания бензодиазептнов и фенотиазинов

Бензодиазепи́ны — класс психоактивных веществ со снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов связано с воздействием на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). Большинство их являются транквилизаторами, некоторые используются как снотворные средства. В большей или меньшей степени бензодиазепинам свойствено противосудорожное действие, некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией. Бензодиазепины входят в широкую группу веществ депрессантов центральной нервной системы.

Их применяют для лечения и снятия симптомов психических беспокойств, бессонницы, возбуждения, эпилептических припадков, мышечных спазмов, а также синдрома физической отмены (алкоголя, наркотиков). Известна эффективность бензодиазепинов для лечения панических атак, вызванных приёмом наркотиков-галлюциногенов.

Бензодиазепины с противосудорожным действием

Ряд бензодиазепинов обладают сильным противосудорожным действием и используются для лечения эпилепсии.

К бензодиазепинам с противосудорожным действием относятся:

• Гидазепам (hydazepam)

• Диазепам (diazepam)

• Клобазам (clobazam)

• Клоназепам (clonazepam)

• Лоразепам (lorazepam)

• Мидазолам (midazolam)

• Хлоразапат (clorazepate)

Бензодиазепины со снотворным действием

Используются для лечения различных видов бессонницы.

К основным бензодиазепинам со снотворным действием относятся:

• Бротизолам (brotizolam)

• Эстазолам (estazolam)

• Флунитразепам (flunitrazepam)

• Флуразепам (flurazepam)

• Лопразолам (loprazolam)

• Лорметразепам (lormetazepam)

• Мидазолам (midazolam)

• Ниметазепам (nimetazepam)

• Нитразепам (nitrazepam)

• Темазепам (temazepam)

• Триазолам (triazolam)

Бензодиазепины с анксиолитическим действием

Бензодиазепины с анксиолитическим действием снимают чувство тревоги. Используются для краткосрочного лечения приступов беспокойства. К бензодиазепинам с анксиолитическим действием относятся:

• Феназепам

• Алпразолам

• Бромазепам

• Гидазепам

• Хлордиазепоксид

• Клоназепам

• Хлоразепат

• Диазепам

• Лоразепам

• Медазепам

• Нордазепам

• Оксазепам

• Празепам

• Тофизопам

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид, был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время работы в Hoffmann–La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году, так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем, при испытаниях на животных, у этого вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 году под торговой маркой «Либриум».

В 1959 году был синтезирован диазепам, который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. Оксазепам, метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали лоразепам, производное оксазепама, с целью создания более сильного бензодиазепина. В 1976 году был создан мидазолам, первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике. Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений барбитуратов и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного применения.

Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно стали возникать проблемы, в частности, в 1980-х годах обнаружился риск зависимости. Бензодиазепины имеют уникальную историю в том, что из-за них был подан крупнейший в истории групповой иск против производителей лекарственных препаратов в Великобритании, с участием 14000 пациентов и 1800 юридических фирм, которые утверждали, что производители знали о способности вызывать зависимость, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. В то же время, 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения получили иски от пациентов на возмещение ущерба за вредные последствия зависимости и отмены препаратов. Это привело к тому, что врачи стали требовать юридически оформленное согласие своих пациентов и адекватно предупреждали их о рисках зависимости и отмены до начала лечения бензодиазепинами. Вина производителей лекарственных средств доказана не была.

Бензодиазепины обладают схожей химической структурой и их воздействие на организм человека обусловлено в основном аллостерической модификацией особого вида нейромедиаторных рецепторов, ГАМКА-рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала. Это приводит к возникновению как терапевтических, так и побочных эффектов бензодиазепинов.