2. Особенности технологии алкилирования аренов по Фриделю-Крафтсу

Условия проведения С-алкилирования аренов по Фриделю-Крафтсу определяются структурой субстрата и типом алкилирующего агента.

Алкилирование аренов алкилгалогенидами используется наиболеешироко и проводится в безводном инертном растворителе (например, нитробензоле) или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса:

Активность алкилгалогенидовувеличивается от первичных к третичным. Скорость реакции может отличаться на 4 порядка, однако четкую границу во многих случаях провести нельзя, так как многое определяется катализатором.

Кислота Льюиса определяет, во-первых, строениеи полярностьэлектрофильной частицы, атакующей арен. При ее взаимодействии с алкилгалогенидом образуются поляризованный комплекс, ионная пара или карбокатион:

В связи с этим, во-вторых,кислота Льюиса, определяетскоростьреакции,составпродуктов реакции и возможностьизомеризацииалкилгалогенида и продукта реакции.

Например, состав продуктов метилирования толуола метилбромидом и метилиодидом в одних и тех же условияхразный, поэтому можно предположить, что реакция протекает с участием разных электрофильных частиц. Если бы частицей был катион СН₃⁺, состав продуктов был быодинаков:

Активный катализатор в большей степени образует карбокатион, который до взаимодействия с ареном успевает изомеризоваться в более устойчивый. В случаемалоактивного катализатораосновной атакующей частицей является поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается. Например, при алкилировании бензола неопентилхлоридом в присутствииAlCl₃образуетсятрет.пентилбензол, а в случаеFeCl₃, — неопентилбензол:

Хлористый алюминий практически всегда вызывает изомеризацию углеродной цепи галогеналкилов.

Алкилирование аренов геминальными ди-, три- и тетрагалогенидами идет в тех же условиях, что и с алкилгалогенидами, с образованием ди- и трифенилметана и их производных:

Однако четыре фенильных ядра к одному атому углерода не присоединяются:

В производстве димедрола из тетрахлорметана и бензола получают дихлордифенилметан:

В синтезе противогрибкового препарата клотримазолаиспользуюто-хлорбензилидинхлорид илио-хлорбензофенон после превращения в дигалогенид:

Алкилирование аренов алкенами ведут в присутствии протонных или апротонных кислот в безводном инертном растворителе или в избытке субстрата аналогично алкилированию галогенидами.

Образование электрофильных частицпроходит по схеме:

Согласно другой точке зрения кислота Льюиса в присутствии протонсодержащих веществ (следы воды, спирт и др.) сначала превращается в протонную кислоту, которая и катализирует процесс:

Радикалы при двойной связи повышают ее нуклеофильность и скорость взаимодействия с катализатором, поэтому, чем больше радикалов, тем активнее алкеныв реакциях с аренами.

Этим способом получают этилбензол (из бензола и этилена), который затем превращают в стирол и используют в синтезелевомицетинаи ряда других препаратов;изопропилбензол (из бензола и пропилена), который служит сырьем для синтеза фенола и ацетона по кумольному методу.

Алкилированием бензола неразветвленными, содержащими от 10 до 15 атомов углерода алкенами (или алкилхлоридами) в присутствии фтороводорода или хлорида алюминия, с последующим сульфированием образовавшихся продуктов, получают биологически мягкие поверхностно-активные вещества:

В ряде случаев используют сложные алкилирующие реагенты, как, например, в синтезевитамина Етриметилгидрохинон алкилируют непредельным спиртом изофитолом при 135—140 °С в средео-ксилола с азеотропной отгонкой воды:

Алкилирование аренов спиртами применяют сравнительноредко,и ведут в присутствии сильных протонных кислот (серной и фосфорной), а также хлорида алюминия, алюмосиликата и др. Реакцию проводят какв жидкой, так и в паровой фазе.

Электрофильные частицы образуются по следующим схемам:

или

Реакционная способность спиртов в этих реакциях увеличивается от первичных к третичным.

В качестве примеров использования метода, можно привести синтез бутилоксианизола (антиоксидант для пищевой и химфармпромышленности), который ведут в присутствии фосфорной кислоты, и метилирование фенола метанолом в парах в синтезе 2,3,5-триметилфенола, который является сырьем в производствевитамина Е:

Иногда вместо спиртов используют ихсложные эфиры. Так, в производствехлорбутинаалкилирование бензола проводят-бутиролактоном в присутствии хлорида алюминия:

3. С-Алкилирование алифатических субстратов

Алкилирование алифатических соединений по атому углерода часто встречается в химической промышленности.

На предприятиях основного органического синтеза осуществляют алкилирование алканов алкенами. Реакцию рассматривают какэлектрофильное присоединение алкилкатиона по двойной связи.

Процесс ведут при высокой температуре под давлением (400—500 °С, 30 МПа). Поскольку она обратима и проходит с уменьшением объема, давление способствует более глубокому алкилированию. Процесс может протекать также под влиянием AlCl₃,BF₃,HClилиH₂SO₄.

К реакциям С-алкилирования алифатических соединений можно отнести алкилирование алкинов алкилгалогенидами:

Такие реакции часто встречаются при получении лекарственных субстанций и витаминов, например, в синтезе ненасыщенных алифатических кислот (витаминов группы F):

В синтезе лекарственных веществ (тиопентала,барбитуратов и др.) имеет огромное значениеалкилирование малонового (МЭ), ацетоуксусного (АУЭ), циануксусного эфиров (ЦУЭ) и других подобных соединений. Общаяхимическая схемаалкилирования этих веществ может быть представлена следующим образом:

При последовательном действии на малоновый (ацетоуксусный, циануксусный) эфир металлического натрия или алкоголята натрия и алкилгалогенида один или оба водорода метиленовой группы замещаются на атомы натрия, а затем на радикал.

Замещенный малоновый эфир после гидролиза и декарбоксилирования превращается в одноосновные и двухосновные кислоты. Расщепление производных ацетоуксусного эфира концентрированной щелочью приводит к кислотам, а разбавленными щелочами или кислотами — к кетонам.

Механизм алкилированияможно рассматривать как электрофильное замещение, идущее через стадию отщепления протона с последующим присоединением электрофила. Однако эту реакцию чаще относят к нуклеофильному замещению уходящей группы в алкилирующем реагенте (S_N1,S_N2) либо присоединению по двойной связи и др.

Алкилирующими агентами в этой реакции чаще всего являются алкилгалогениды, непредельные соединения и диметилсульфат. Например, этилбромидом алкилируют малоновый эфир (в синтезетиопентала натрия и др.) и этиловый эфир фенилциануксусной кислоты (в производствефенобарбитала и гексамидина):

Диметилсульфат в присутствии алкоголятов используют при получении гексенала:

При получении -формилмасляной кислоты малоновый эфир алкилируют акролеином в среде четыреххлористого углерода в присутствии метилата натрия: