Замена атома галогена на аминогруппы
В алкилгалогенидахзамена галогена на аминогруппу осуществляется нагреванием их со спиртовым, водным или водно-спиртовым раствором аммиака, первичного или вторичного амина под давлением в автоклаве. При этомобразуется смесь первичных, вторичных, третичных аминов и четвертичных солей аммония:
Третичные алкилгалогениды в этих условиях образуют алкены и для алкилирования аминов обычно не применяются.
Температура реакции зависит от активности галогенида и нуклеофила и колеблется в широких пределах (50—150 °С).
Основным недостатком приведенного метода получения аминов является полиалкилирование, которое обусловлено повышением нуклеофильности реагентов от аммиака к третичному амину. Выход первичного амина можно повысить, применяя большой избыток аммиака и добавляя карбонат или хлорид аммония. Однако даже в этом случае образуется смесь соединений, которые приходится разделять. Лишь α-галогенкарбоновые кислоты при действии большого избытка концентрированного водного раствора аммиака и карбоната аммония при 40—50 °С образуют α-аминокислоты (первичные амины) с выходом 60—70 %. Для примера приведен синтез аланина:
Среди селективных методов получения аминовиз алкилгалогенидов, наиболее широко применяемых в синтезе БАВ, необходимо отметить:
Синтез первичных и вторичных аминов из амидов сульфокислот:
Синтез первичных аминов по Габриэлю из фталимида:
Гидролиз N-алкилфталимида осуществляют водными растворами кислот или оснований при высоких температурах под давлением.
Иногда для выделения аминов используют гидразинолиз, который идет при нормальном давлении.
Синтез вторичных аминов из азометинов и алкилгалогенидов:
В неактивированных галогенаренах замена галогена осуществляется действием раствора аммиака при высокой температуре (~ 200 °С) и давлении в присутствии катализатора (Cu2O,Cu2Cl2и т.д.) через образование медного комплекса, или действием амида натрия в жидком аммиаке в более жестких условиях через образованиедегидробензола. Примером может служить синтез 3,4-ксилидина в производстверибофлавина:
В активированных галогенаренах условия замены галогена зависят от его реакционной способности:
Замена галогена на аминогруппу в ацил- и сульфонилгалогенидах (синтез амидов приведен здесь для сравнения подвижности галогенов) идет, как правило,в очень мягких условиях. Например, при полученииметилуретана, фенилуретилана, сульфаниламидных препаратов, азидина,и других полупродуктов и лекарственных веществ:
Замена атома галогена на цианогруппу
Нитрилы являются важными промежуточными продуктами в синтезе многих химико-фармацевтических препаратов. Они легко превращаются в амиды карбоновых кислот, карбоновые кислоты, амины. При использовании алифатических галогенидов это относительно простой способ удлинения углеродной цепи:
Цианид-ион является амбидентным ионом,поэтому реакция может идти по двум направлениям — с образованием нитрилов и изонитрилов:
Первичные алифатические и бензилгалогениды в спиртах и водно-спиртовых смесях практически не образуют примесь изонитрилов. Небольшие количества изонитрила, которые легко обнаруживаются по крайне неприятному запаху, можно гидролизовать в кислой среде и таким образом отделить от основного продукта. Нитрилы гидролизуются в значительно более жестких условиях.
Выходыалифатических нитрилов при использованиипервичных алкил-, бензил и аллилгалогенидовхорошие (до 90 %). В случаевторичных— средние (до 60—70 %). Стретичнымигалогенидами в этих условиях идет реакция элиминирования, поэтому метод неприменим для пространственно затрудненных субстратов.
Реакцию в алкилгалогенидах можно проводить избирательно,учитывая разную подвижность галогенов (Cl<Br<I):
Правильный выбор растворителяво многом определяет успех реакции галогенида с цианидом. В случае реакционноспособных алкилгалогенидов используют сухой ацетон с добавлением небольшого количества иодида натрия. При использовании инертных галогенидов реакцию ведут в 70—90 % спирте или триэтиленгликоле. Наилучшие результаты дают биполярные апротонные растворители (например, диметилсульфоксид, диметилформамид).
Реакцию используют для получения циануксусной и малоновой кислот (в производствахтеобромина, теофиллина, кофеинаи др.), для синтеза замещенных бензилцианидов и цианметилирования вератрола (синтезхлоридина, папаверина и др.):
Цианметилирование вератрола (синтез папаверина) идет как минимум в две стадии: на первой стадии образуется 3,4-диметоксибензилхлорид, который взаимодействует с цианидом натрия и превращается в нитрил:
В случае ароматических галогенидов синтез соответствующих фенилцианидов следует вести в апротонных растворителях при нагревании до 200 °С с цианидом меди (I) в пиридине:
Замещение галогена на цианид-ион в условиях межфазного катализа повышает выход продукта на 15—20 % даже по сравнению с реакциями в диполярных апротонных растворителях.
Например, из втор-октилхлорида в условиях МФК втор-октилцианид образуется с выходом 85—90 %, ав ДМСО выход только 70 % (остальное — продукты элиминирования).
Выход цианистого бензила, важного полупродукта в синтезе целого ряда лекарственных препаратов, по традиционной технологии (75 % водный этанол, 76—78 °С) составляет 77—79 %. При этом вкачестве примесей образуются бензиламин, бензиловый спирт, бензиловый эфир фенилуксусной кислоты и другие вещества, что затрудняет отделение и очистку целевого продукта.
Цианирование хлористого бензила в двухфазной системе С6Н5СН2Cl– водный растворNaCNпозволило увеличить выход продукта реакции до 95—96 %.
В качестве катализаторов процесса в настоящее время используют бензилтриэтиламмоний хлорид или бензилдиметилформиламмоний хлорид, которые образуются непосредственно в реакционной массе, при добавлении триэтиламина или диметилформамида:
