Фармакология

кокков, возбудителей сибирской язвы и кишечной группы инфекций (кишечная палоч- ка, протей, шигеллы, сальмонеллы), зоонозов (чума, туляремия, бруцеллез), легочной группы (клебсиеллы, гемофильная палочка, бордетеллы), микоплазмы. К аминогликозидам 1-го поколения и амикацину чувствительны возбудители туберкулеза, 2-3го поколения - синегнойная палочка, но не микобактерии.

Фармакокинетика и действие на организм человека. Высокополярные аминогликозиды хорошо растворяются в воде, но обладают низкой липофильностью. Плохо всасываются при пероральном назначении и используются инъекционно (внутримышечно или внутривенно). При внутримышечном введении максимальные концентрации создаются в крови через 1-2 часа. Рекомендуемый уровень концентраций для 1-го поколения 20-25 мкг/мл, 2-го поколения 6- 8 мкг/ мл. Период полувыведения 2-3 часа, поэтому терапевтические концентрации сохраняются в течение 8-12 часов. Аминогликозиды не проникают внутрь клеток и объем распределения составляет примерно 26 %. Не проникают через ГЭБ, но в достаточных концентрациях диффундируют в серозные и суставные полости. Аминогликозиды слабо биотрансформируются и выводятся почками путем фильтрации. Клетки эпителия почечных канальцев могут захватывать и задерживать молекулы антибиотиков. Это обстоятельство лежит в основе нефротоксического действия аминогликозидов, проявляющегося нарушением концентрационной способности почек, протеинурией, азотемией. Связываясь с полиинозитидами мембран волосковых клеток внутреннего уха, эти антибиотики могут вызывать их дегенерацию, снижение слуха, нарушение чувства равновесия (ототоксическое действие). Они нарушают нервно-мышечную передачу в больших дозах, могут быть причиной дисбактериоза, грибковых суперинфекций, аллергических осложнений.

Показания к применению. Ввиду значительной токсичности аминогликозиды показаны, главным образом, при лечении специфических и неспецифи- ческих гнойно-воспалительных тяжело протекающих заболеваний. Стрептомицин используется как одно из основных средств для лечения туберкулеза и при особо опасных инфекциях - чуме, туляремии, бруцеллезе. Канамицин является резервным противотуберкулезным средством. Может использоваться перорально при бациллярной дизентерии, колитах, энтероколитах, инъекционно - при хирургических инфекциях, особенно протейной этиологии. Аминогликозиды 2-3 поколений применяются исключительно при тяжело протекающих гнойновоспалительных заболеваниях генерализованного характера (сепсис), органов дыхания, мочевыводящих путей, вызванных псевдомонадами, другими грамотрицательными палочками, стафилококками.

Средства и препараты.

Streptomycini sulfas. Инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,25, 0,5 и 1,0. Назначается в суточных дозах 1,0-2,0 в 2 приема.

Kanamycini monosulfas. Табл. по 0,125 и 0,25. Назначается в суточных дозах 2,0-4,0 в 4-6 приемов.

*Gentamycini sulfas. Инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,08 и ампульный 4 % раствор по 1 и 2 мл. Назначается в суточных дозах 1-5 мг/кг в 2- 3 приема.

Tobramycini sulfas. Инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,04; 0,05 и 0,08. Назначается в суточных дозах 2-5 мг/кг в 2-3 приема.

Amikacini sulfas. Ампульный 5 % и 25 % раствор по 2 мл. Назначается в суточных дозах 10-15 мг/кг в 2-3 приема.

250

Семейство рифамицинов (анзамицины)

Семейство этих антибиотиков, продуцируемых лучистыми грибками, вклю- чает рифамицины Р, В, С, S, V и др. Широкое применение нашел полусинтетический препарат этой группы - рифампицин. Это крупномолекулярное вещество с ММ более 800Д. Обладает выраженной липофильностью.

Механизм и спектр противомикробного действия. Рифампицин оказывает бактерицидное действие прочно связываясь с бета-субъединицей одного из компонентов (корфермент) ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Обладает очень высокой активностью против большинства фирмакутных микробов и умеренной — против грациликутных. Набор чувствительных видов включает стафило-, стрепто-, пнев- мо-, гоно- и менингококков, сибиреязвенную палочку и клостридий, кишечную группу и кислотоустойчивых микробов. К рифампицину очень быстро развивается устойчивость возбудителей.

Фармакокинетика и действие на организм человека. Рифампицин хорошо всасывается при назначении через рот. Максимальная концентрация возникает че- рез 2 часа и удерживается на терапевтическом уровне не менее 8-12 часов. Большие дозы обеспечивают сохранение концентраций в течение 24 часов. Рекомендуемый уровень концентраций 15-25 мкг/мл. Рифампицин хорошо проникает во все ткани, клетки и жидкости организма, в том числе и в ликвор. В организме подвергается биотрансформации (более 70 %). Выводится, главным образом, печенью в составе желчи. Небольшие количества антибиотика выделяемые другими путями окрашивают мочу, слезы, мокроту, слюну в красный цвет. Может нарушать функции печени, желудочно-кишечного тракта (рвота, понос), вызывать появление аллергических сыпей.

Показания к применению. Рифампицин используется как основное средство лечения туберкулеза и проказы. Учитывая быстроту развития толерантности, во всех других случаях рифампицин является резервным средством. Может назначаться при лечении заболеваний органов дыхания, желче- и мочевыводящих путей, менингите, вызванных чувствительными к рифампицину возбудителями (стафилококк, гонококк и др.).

Препараты

*Rifampicinum (Benemycinum) Порошок в капсулах и ампулах по 0,15. Назначаются в суточных дозах 0,6-0,9 в 1-3 приема.

Семейство тетрациклинов

Природные антибиотики этой группы - хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин, представляющие собой производные нафтацена - были выделены в 1945-53 г. В последующем на их основе были созданы полусинтетические производные: метациклин, доксициклин, морфоциклин. Все эти вещества, обладая одинаковым спектром противомикробной активности, отличаются по силе действия, его продолжительности, выраженности осложнений. Находят применение комбинации тетрациклинов с макролидами (олетерин, тетраолеан).

Механизм и спектр противомикробного действия. В терапевтических дозах тетрациклины действуют бактериостатически, обратимо взаимодействуя с акцепторным участком малой субъединицы, нарушают рибосомальный синтез белка. Антибиотики этой группы способны подавлять функцию рибосом эукариотов, но в существенно более высоких концентрациях. Благодаря сравнительно небольшой

251

молекулярной массе (менее 500 Д), некоторой растворимости в жирах и существованию механизмов транспорта (энергетически независимого и активного) через цитоплазматическую мембрану микробов, тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Высокоактивны в отношении большинства фирмакутных и грациликутных микробов, спирохет, риккетсий, хламидий и некоторых простейших. Минимальные подавляющие концентрации составляют 1 мкг/ мл. Однако, чувствительность кислотоустойчивых микробов, псевдомонад, бактероидов недостаточна для клинического использования. Полусинтетические препараты более активны, чем природные.

Фармакокинетика и действие на организм человека. Тетрациклины всасываются при пероральном назначении. Степень всасывания может достигать 75-80 % введенной дозы, наличие пищи ухудшает всасывание. Недопустимо сочетать пероральный прием тетрациклинов с молоком, препаратами кальция, антацидными средствами. Максимальные концентрации в крови создаются через 2-3 часа. Умеренно связываются с белками крови (20-25 %), хорошо проникают в ткани и большинство жидкостей организма (кроме ликвора). Тетрациклины проникают внутрь клетки макроорганизма. В печени подвергается биотрансформации от 30 до 50 % введенной дозы. Выводятся тетрациклины и с мочей, и с желчью, причем концентрации антибиотиков в этих жидкостях могут существенно (в 5-15 раз) превышать концентрацию в плазме. Рекомендуемые количества в крови 3-5 мкг/мл. Продолжительность действия природных антибиотиков составляет порядка 8 часов, метациклина 14 часов, а доксициклина - 16-22 часа. Тетрациклины обладают заметным действием на организм человека. Осложнения возникают с частотой 7-30 %. Концентрации выше 16 мкг/мл опасны для здоровья. При лечении этими антибиотиками возможны раздражение слизистых, стоматит, тошнота, рвота, понос. Нарушая синтез белка в клетках, тетрациклины могут оказывать катаболическое действие, снижать массу тела, вызывать гипотрофию. Возможны нарушения функции печени: жировая дистрофия, нарушение активности ферментов гепатоцитов и ,как следствие, повышение уровня билирубина, остаточного азота и понижение - альбуминов, протромбина. Образуя комплексы с кальцием, тетрациклины могут откладываться в закладках костей и зубов, нарушать их развитие, окрашивать зубы в желтый цвет, способствовать развитию кариеса. При лечении возможны фотодерматозы, аллергические осложнения, дисбактериоз, суперинфекции и т. д.

Показания к применению. Тетрациклины являются важнейшими средствами лечения ряда специфических заболеваний: ангины, скарлатины, бактериальной и амебной дизентерии, холеры, коклюша, сыпного и возвратного тифа, сифилиса, чумы, туляремии, бруцеллеза, сибирской язвы, микоплазмоза, трахомы, пситтакоза и т. д. Они используются также для лечения неспецифических гнойно-воспали- тельных заболеваний разной локализации и, главным образом, при средней тяжести течения и неясности этиологии, в частности, пневмоний, бронхопневмоний, бронхитов, заболеваний моче- и желчевыводящих путей, мягких тканей, костей и суставов и т. п.

Средства и препараты.

Tetracyclini hydrochloridum Табл. по 0,1-0,25. Назначается в суточных дозах 0,8-2,0 в 3-4 приема. Инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,1. Вводится внутримышечно по 0,15-0,7 в 2-3 приема.

252

Methacyclini hydrochloridum (Rondomycinum) Капсулы по 0,15 и 0,3. Назначается в суточных дозах 0,3-0,6 в 2-3 приема.

*Doxycyclini hydrochloridum (Vibramycinum) Капсулы по 0,05 и 0,1. Назна- чается в суточных дозах 0,1-0,2 в 1-2 приема.

Oletetrinum. Смесь олеандомицина и тетрациклина (1:2). Выпускается в таблетках по 0,125 и 0,25 и капсулах по 0,25 для приема внутрь по 1-2,0 в 4-6 приемов.

Семейство хлорамфеникола (левомицетина)

Природный антибиотик хлорамфеникол был выделен в 1947г. как продукт жизнедеятельности одного из видов лучистых грибков. Являясь сравнительно несложным производным нитрофенилпропандиола, вскоре был получен синтетически. Синтетический аналог используется под названием левомицетин. Это наиболее липофильное средство в группе антибиотиков. Вещество плохо растворяется в воде и обладает интенсивным горьким вкусом. Созданы разновидности антибиотика с высокой водной растворимостью (левомицетин-натрия сукцинат) и без вкуса (левомицетина стеарат).

Механизм и спектр противомикробного действия. Левомицетин по хими- ческой структуре является аналогом аминоацильного конца комплекса аминоацил т-РНК. Вследствие этого обратимо в соотношении 1:1 связывается с 50S субъединицей рибосом прокариотов (и митохондрий эукариотов). Блокирует пептидилтрансферазный участок и нарушает рибосомальный синтез белка. В терапевтических дозах действует бактериостатически. Будучи липофильным веществом с небольшой молекулярной массой, левомицетин легко проникает через внешнюю и цитоплазматическую мембрану микробов и клеток человека. Обладает широким спектром противомикробного действия. Особенно активен в отношении грамотрицательных палочек кишечной группы (сальмонеллы, шигеллы), возбудителей зоонозных инфекций, хламидий и риккетсий. Клини- чески эффективно подавляет жизнедеятельность анаэробов разных типов ( пепто- и пептострептококки, клостридии, бактероиды). К нему обнаруживают чувствительность все виды кокков. Недостаточно активен левомицетин против микобактерий, псевдомонад, спирохет, простейших.

Фармакокинетика и действие на организм человека. Левомицетин быстро и полно (90 %) всасывается в ЖКТ. Появляется в крови через 30 мин., максимум достигается через 2-3 часа. Связывается с белками плазмы (45-50 %). Прекрасно проникает в органы, ткани, клетки. Левомицетин проходит через ГЭБ, создавая в ликворе концентрации, достигающие 30-50 % от уровня в крови. Около 80 % подвергаются биотрансформации в печени, около 10 % выводится в неизмененном виде в моче. Период полувыведения составляет 3,5 часа. Рекомендуемый уровень концентрации в крови 5-10 мкг/мл. Левомицетин обладает сравнительно высокой токсичностью. При длительном использовании в больших дозах обладает гематотоксическим действием, вызывая лейкопению, агранулоцитоз, апластическую анемию (возможно, в связи с угнетением рибосом митохондрий). Может быть причи- ной тошноты, рвоты, жидкого стула. У детей в связи с возрастными особенностями фармакокинетики, возможен кардиоваскулярный коллапс. Как и другие антибиотики широкого спектра способствует развитию дисбактериоза, суперинфекции.

253

Показания к применению. Из-за возможных осложнений применяется ограниченно. Остается в настоящее время одним из основных средств лечения брюшного тифа. Используется при лечении эпидемического и других менингитов. Может использоваться при лечении таких специфических инфекций как дизентерия, туляремия, сыпной тиф, трахома. Левомицетин применяется при лечении неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний, особенно при наличии в числе этиологических факторов грамотрицательных анаэробов: перитониты, инфекции дыхательных путей, абсцессы мозга и т. п.

Средства и препараты.

*Laevomycetinum (Chloramphenicolum) Табл. по 0,25;0,5. Назначается в суточных дозах 1,5-3,0 в 3-4 приема.

Laevomycetinum-natrii succinas Инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,5-1,0. Назначается в суточных дозах 1,5-3,0 в 2-3 приема.

Семейство полимиксинов

Группа полипептидных антибиотиков (Polymyxini M sulfas, Polymyxini B sulfas), повышающих проницаемость цитоплазматических мембран грамотрицательных микробов. Действуют бактерицидно на кишечную палочку, возбудителей дизентерии, брюшного тифа, псевдомонад. Обладают высокой нефро- и нейротоксичностью, нарушают нервно-мышечную передачу, вызывают аллергические осложнения. Используются местно для лечения гнойно-воспалительных поражений мягких тканей, внутрь при колитах, энтероколитах, инъекционно - при псевдомонадозе. Неэффективны при инфекциях с возможной внутриклеточной локализацией возбудителя (бруцеллез, брюшной тиф).

2.2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эти вещества появились с рождением научной химиотерапии. В начале были открыты средства для лечения протозойных и спирохетозных заболеваний (сифилиса, трипаносомоза, малярии), а в последующем появились средства более широкого спектра, пригодные для лечения кокковых и бациллярных инфекций (сульфаниламиды). Появление антибиотиков значительно понизило интерес к синтетическим веществам, но в настоящее время появились искусственно созданные вещества сопоставимые, а иногда превосходящие природные по активности и другим свойствам (ко-тримоксазол, производные фторхинолона).

Сульфаниламидные средства

Сульфаниламиды представляют собой производные амида сульфаниловой кислоты (продукт присоединения серной кислоты к парауглероду анилина). По- чти все соединения этой группы получены введением органических радикалов вместо водорода амидогруппы (аминогруппа в параположении должна быть свободна от заместителей). Интерес к сульфаниламидам претерпел взлеты и падения. После введения их в клиническую практику и интенсивного поиска новых веществ (1935-46гг), интерес к ним утратился (1946-55гг) в связи с появлением антибиотиков, однако создание средств продленного действия (1955-56гг) и ком-

254

бинаций сульфаниламидов с ингибиторами фолатредуктазы (1965-67гг) восстановили интерес к этим средствам.

Механизм и спектр противомикробного действия. Сульфаниламиды - средства бактериостатического действия. Минимальные необходимые концентрации составляют 0,2-1 мкг/мл. Механизм действия этих веществ связан с нарушением синтеза фолиевой кислоты, которую многие микробы не способны усваивать из наружной среды и вынуждены создавать самостоятельно. Активные коферментные формы фолиевой кислоты синтезируются из птеридина (азотистое гетероциклическое соединение), парааминобензойной кислоты (ПАБК) и глутаминовой кислоты. Сульфаниламиды, являясь структурными аналогами ПАБК (как и последняя, производные аминобензола с кислотной группой в параположении), конкурируют с ней за ферменты синтеза (дигидрофолатсинтетаза) и нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты. Это сопровождается дефицитом тетрагидрофолиевой кислоты (кофермент), что ведет к нарушению образования азотистых оснований, необходимых для репликации и транскрипции ДНК и РНК, прекращению роста и размножения микробов. Спектр действия сульфаниламидов включает большинство кокков: стафило-, стрепто-, пневмо-, гоно-, менинго-; некоторые грамположительные палочки: сибиреязвенную, актиномицетов; грамотрицательные палочки кишечной группы: эшерихий, шигелл, а также хламидий, простейших (малярийный плазмодий, токсоплазмы). Умеренно чувствительны энтерококки, протей, клебсиеллы, клостридии, бруцеллы, возбудители лепры. Практически нечувствительны сальмонеллы, коринебактерии, псевдомонады, туберкулезная палочка, извитые формы.

Так как образование коферментных форм фолата требует участия еще одного фермента, дигидрофолатредуктазы, то его дополнительное угнетение с помощью триметоприма ведет к существенному усилению действия сульфаниламидов. Такая комбинация (ко-тримоксазол — бисептол, бактрим, сульфатон и т. д.) обеспе- чивает бактерицидный эффект и появление достаточной для клинического применения активности в отношении ряда возбудителей нечувствительных или умеренно чувствительных к сульфаниламидам (коринебактерий, сальмонелл, гемофильных палочек, протея и некоторых других).

Фармакокинетика и действие на организм человека. По растворимости и способности всасываться в кишечнике сульфаниламиды делятся на три группы.

Сульфаниламиды резорбтивного действия - вещества, хорошо всасывающиеся в тонком кишечнике и создающие терапевтические концентрации в крови и тканях. Сульфаниламиды этой группы обладают амфотерными свойствами (кислотными и щелочными) и при рН близкой к нейтральной значительная часть молекул недиссоциирована и обладает значительной растворимостью в жирах. Поэтому они не только легко всасываются, но проникают и в клетки, в заметных количе- ствах проходят через ГЭБ. Оптимальная концентрация в крови 40-50 мкг/мл. Сульфаниламиды связываются с альбуминами плазмы. Варьирование степени связывания с белками и липофильности, обеспечивающей способность реабсорбции в по- чечных канальцах, позволяет получать сульфаниламиды разной длительности действия. Различают средства короткого действия (до 10ч: сульфадимезин, этазол); средней продолжительности ( 10-24ч: сульфаметоксазол); длительного действия (24-48ч: сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин) и сверхдли-

255

тельного действия (t1/2 > 48ч: сульфален). Элиминация этих веществ осуществляется посредством ацетилирования в печени и выведения почками. Скорость ацетилирования может существенно варьировать, что влияет на концентрацию активного вещества в моче.

Сульфаниламиды кишечного действия - вещества плохо всасывающиеся в тонком и поэтому достигающие толстого кишечника. Терапевтические концентрации создаются лишь в пределах ЖКТ. В эту группу входят сульгин и фталазол. Продолжительность эффекта этих веществ соответствует таковой сульфаниламидов короткого действия.

Сульфаниламиды местного действия. Хотя местно можно применять многие вещества такого строения, в эту группу включают лишь хорошо растворимые в воде средства, пригодные для использования в растворах для наружного применения, например, сульфацил-натрий.

Самостоятельную группу составляет комбинация сульфаниламидов с ингибиторами дигидрофолатредуктазы. Чаще всего используется сочетание сульфаметоксазола с триметопримом. Период полуэлиминации у обоих веществ совпадает и соответствует таковому сульфаниламидов средней продолжительности действия.

Сульфаниламиды обладают заметным действием на организм человека. Осложнения возникают у 3-5 % больных и проявляются нарушениями функций нервной системы: угнетение, депрессия, тошнота, рвота, головная боль, невриты; кроветворных органов и крови: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, метгемоглобинообразование; паренхиматозных органов: гепатит, камнеобразование в почках из-за плохой растворимости продуктов ацетилирования в кислой среде мочи; возможны аллергические осложнения.

Показания к применению.

Средства резорбтивного действия применяются при стрептококковых инфекциях (ангина, скарлатина и т. д.), эпидемическом менингите, малярии, токсоплазмозе, гонорее, брюшном тифе (ко-тримоксазол). Они назначаются также при неспецифических гнойно-воспалительных заболеваниях средней тяжести, при поражении мягких тканей (фурункулы, карбункулы, панариций и т. д.), органов дыхания и верхних дыхательных путей (фарингиты, тонзиллиты, бронхиты, пневмонии), моче- и желчевыводящих путей (цистит, пиэлонефрит, холецистит). Сульфаниламиды кишечного действия используются для лечения бациллярной дизентерии, энтеритов, колитов, энтероколитов. Средства местного действия широко используются в офтальмологии для лечения трахомы, бленнореи, конъюнктивитов неспецифического характера.

Средства и препараты.

*Sulfadimezinum (Sulfadimidinum). Табл. по 0,5. Назначаются в постепенно снижающихся суточных дозах от 6,0 до 3,0 в 6-3 приема.

Aethazolum (Sulfaethidolum) -//- Phthalazolum (Phthalylsulfathiazolum) -//-

*Sulfadimethoxinum. Табл. по 0,5. Назначаются в суточных дозах 0,5-2,0 в 1- 2 приема.

Sulfalenum (Kelfizinum). Табл. по 0,2 и 0,5. Назначаются по 2,0 1 раз в неделю или 1,0 в первый день и 0,2 в последующие.

256

*Sulfacylum-natrium (Sulfacetamidum). 20 % и 30 % раствор (глазные капли), 30 % глазная мазь. Назначается 3-6 раз в сутки.

*Co-trimoxazolum (Biseptolum, Bactrim, Groseptolum, Septrinum и т. д.). Табл. и амп. по 5 мл раствора. Обе формы содержат по 0,48 препарата. Назначаются по 2-3 табл. внутрь или по 0,8 и более внутривенно 2 раза в сутки.

Производные нитрофурана.

Эта группа включает фуразолидон, фурадонин, фуразолин и др. вещества. Механизм и спектр противомикробной активности. Механизм противо-

микробного действия нитрофуранов связывают с восстановлением нитрогруппы в микробной клетке. Чувствительные штаммы содержат фермент нитрофуранредуктазу, тогда как устойчивые виды этого фермента не имеют. В ходе восстановления образуются реакционно активные метаболиты, способные повреждать макромолекулы в результате прямого химического взаимодействия с ними. Особое значение придается взаимодействию с ДНК, приводящему к ее необратимому повреждению. Не исключается действие и на ферментные системы микробов. В достаточных дозах нитрофураны действуют бактерицидно. Спектр действия широк и включает стафило-, стрептококков, кишечную группу возбудителей (эшерихии, протей, шигеллы и сальмонеллы), простейших (трихомонады, лямблии, трипаносомы).

Фармакокинетика и действие на организм человека. Являясь слабыми кислотами нитрофураны умеренно всасываются в кишечнике (биодоступность порядка 50 %) и быстро секретируются эпителием почечных канальцев в активной форме (более 80 % введенной дозы фурадонина). Т1/2 фурадонина -20-25 мин. Хотя печень осуществляет биотрансформацию нитрофуранов, все же концентрация в моче может значительно превышать минимально действующую. На организм человека в терапевтических дозах нитрофураны оказывает умеренное действие. Нередки диспепсические расстройства: изжога, тошнота, рвота, понос. Возможна кожная сыпь аллергического происхождения. Иногда возникают проявления нейротоксического действия: головная боль, головокружение, бессонница, непереносимость алкоголя.

Показания к применению. Нитрофураны (фуразолидон) используются для лечения кишечных заболеваний (брюшного тифа, дизентерии, неспецифических колитов и энтеритов); инфекций мочевыводящих путей (фуразолидон, фурадонин): пиелитов, циститов, лямблиоза, трихомонадоза. Некоторые нитрофураны медленнее выделяющиеся из организма (фуразолин) могут использоваться и при инфекциях мягких тканей, органов дыхания, желчевыводящих путей и т. п.

Производные нитроимидазола

Основным средством этой группы является метронидазол. Близки к нему по противопротозойным свойствам тинидазол и нитазол.

Механизм и спектр противомикробной активности. Метронидазол, обладая нитрогруппой, подвергается в микроорганизме восстановлению, как и производные нитрофурана. Особенностью метронидазола является очень низкий окисли- тельно-восстановительный потенциал, что создает возможность его восстановле-

258

ния лишь в организмах анаэробов. Восстановленные производные повреждают ДНК, вызывая ее разрывы и деградацию. В достаточных дозах метронидазол действует бактерицидно на облигатных анаэробов: бактероидов, фузобактерий, клостридий, пепто- и пептострептококков и простейших: энтамеб, трихомонад и лямблий, но естественно, не чувствительны малярийные плазмодии.

Фармакокинетика и действие на организм человека. Метронидазол хорошо всасывается при приема через рот (90-100 %). Максимальная концентрация достигается в крови через 1-3 часа. Объем распределения составляет 0,6-0,7 л/кг, т.е. метронидазол диффундирует во все водные фазы организма. Большая часть препарата метаболизируется в печени с образованием конъюгатов. В неизмененном виде выводится с мочой 20-30 % введенной дозы. Т1/2 - 6-14 часов (увеличивается с повышением дозы). Метронидазол умеренно токсичен. Возможны диспепсические расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота), нарушение кроветворения (лейкопения - рекомендуется анализ крови 1 в 10 дней при длительном лечении), непереносимость алкоголя.

Показания к применению. Метронидазол используется для лечения всех клинических форм амебиаза, трихомонадоза, лямблиоза. В хирургии и в гинекологии вещество назначается для профилактики и лечения послеоперационных гнойновоспалительных осложнений, связанных с анаэробной инфекцией.

Производные фторхинолона.

Фторхинолоны - относительно новая высокоактивная группа синтетических, химиотерапевтических средств, включающая такие вещества как офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, флероксацин и др.

Механизм и спектр противомикробной активности. Средства этой группы действуют бактерицидно и активны как в отношении размножающихся, так и покоящихся микробов. Они блокируют топоизомеразу-2 (гиразу) прокариотов - фермент обеспечивающий переход ДНК нуклеоида из суперспирализованного в релаксированное состояние. Эта трансформация жизненно необходима как для функционирования генов, так и для осуществления репликации. Фторхинолоны оказывают действие на большинство грамположительных и грамотрицательных микробов: высокочувствительны (МПК порядка 0,03-1 мкг/мл) палочки: кишечная, протей, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, бруцеллы, легионеллы, псевдомонады; умеренно чувствительны кокки: стафило-, стрепто-, энтеро-, гоно-, менинго-. Подавляют жизнедеятельность хламидий, микоплазм. Обнаруживается активность в отношении микобактерий. Недостаточно чувствительны клостридии, бактероиды и другие анаэробы.

Фармакокинетика и действие на организм человека. Ципрофлоксацин (один из часто используемых препаратов) легко всасывается в кишечнике. Биодоступность составляет 70-80 %. Максимальные концентрации возникают через 30-120 минут. Вещество слабо связывается с белками плазмы (16-40 %) и легко проникает в органы и ткани. Объем распределения включает все водные фазы, в том числе внутриклеточную. Период полувыведения 4 часа. После однократного введения терапевтических доз концентрации, превышающие минимальные, сохраняются до 12 часов. Действуя на организм человека, фторхиноло-

259