Exam / OTVETY_KLIN_FARMA

62. Особенности фармакодинамики ЛС в период новорожденности.

Существенный вклад в изменение фармакодинамики ЛС у новорожденных вносит и дисбаланс тонуса симпатической и парасимпатической нервной системы. В подавляющем большинстве случаев у новорожденных преобладает тонус парасимпатической нервной системы. В силу этого для подавления повышенной активности парасимпатической нервной системы, например, бра-дикардии, требуется применение больших доз (в пересчете на площадь поверхности тела, табл. 3) атропина или адреналина,

чем у взрослых.

Несовершенство рецепторного аппарата новорожденных, выражающееся в разной степени их функциональной активности, приводит к большим индивидуальным колебаниям ответной реакции организма ребенка на введение стандартных доз ЛС, в частности, непрогнозируемые реакции на ЛС у новорожденных в 3—5 раз выше, чем у взрослых.

Таким образом, незавершенность развития организма новорожденных приводит к тому, что у них риск появления побочных эффектов на прием ЛС в существенной мере выше, чем у взрослых.

В настоящее время выделяют следующие принципиальные механизмы, ответственные за формирование побочных эффектов фармакотерапии у новорожденных:

токсические эффекты ЛС, обусловленные незрелостью ферментных систем, обеспечивающих детоксикацию организма, например, токсический эффект витамина К вследствие низкой активности фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах;

токсические эффекты, связанные с особенностями взаимодействия ЛС с белками плазмы крови новорожденных, например, вытеснение производными нитрофурана билирубина из связи с белками, что приводит к повышению концентрации последнего в плазме крови и развитию желтухи;

токсические эффекты ЛС, обусловленные несовершенством выделительной функции почек у новорожденных;

токсические эффекты ЛС, вызванные генетически обусловленными дефектами ферментных систем у новорожденных;

токсические эффекты ЛС, вызванные извращенной реакцией организма новорожденного на препарат. Частота извращенных реакций на ЛС у новорожденных достигает 24,5 %, тогда как у взрослых колеблется в пределах 6—17 %.

Ввиду наличия достаточно существенных различий в фармако-динамике и фармакокинетике ЛС у детей, особенно первого года жизни, и взрослых простое пропорциональное возрасту уменьшение дозы взрослых при расчете безопасной и эффективной дозы ЛС для ребенка недопустимо, так как может привести к непредсказуемым последствиям.

Расчет дозы ЛС на килограмм массы тела ребенка, предложенный рядом зарубежных авторов (например, правило Кларка —

_ _ Масса ребенка, кг .

Доза ребенка = Взрослая доза х — ), также вызывает

определенные возражения, так как у многих детей, особенно младшей возрастной группы, объем жидкости в организме нестабильный, что может или уменьшить, или увеличить их массу. Вследствие этого и доза ЛС, рассчитанная только на основании массы тела ребенка, может оказаться как неэффективной, так и токсической.

Отечественными учеными разработано несколько схем расчета доз ЛС для ребенка с учетом массы его тела, возраста, функционального состояния и т.д.

Для детей с нормальной массой тела дозу ЛС можно рассчитать по формуле:

[К] = 2 х Возраст (годы) + Масса тела, где К — процент от дозы взрослого.

Например, доза ЛС для ребенка 4-х лет массой 14 кг будет К = 2 х 4 + 14 = 22 %, т.е. доза ЛС для этого ребенка составляет 22 % от дозы взрослых.

Для ЛС, к которым дети, как правило, менее чувствительны (ферментные препараты, витамины и т.д.), дозу препарата рассчитывают по формуле [К+]:

[К+] = 2 х Возраст (годы) + (Масса тела + 12), а для ЛС, к которым дети более чувствительны (средства для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные, транквилизаторы), дозу ЛС расчитывают по формуле [К—]:

[К-] = 2 х Возраст (годы) + (Масса тела - 12).

Например, если по этой формуле расчитать дозу наркотических анальгетиков для ребенка до года, то получится отрицательная величина, т. е. в соответствии с этой формулой (что согласуется с действующими нормами) наркотические анальгетики детям до 1 года не назначаются.

Детям с избыточной массой тела или недостаточным питанием дозу ЛС целесообразно рассчитывать строго индивидуально, пользуясь для расчета так называемым дозис-фактором. Для того, чтобы рассчитать дозу лекарственного средства с учетом дозис-фактора, необходимо дозу ЛС для взрослых пересчитать на 1 кг массы тела взрослого, т.е. среднетерапевтическую дозу взрослых разделить на 70, а затем умножить массу тела ребенка (кг) на дозис-фактор, соответствующий возрасту ребенка (табл. 4).

Например, необходимо рас-

считать разовую дозу ацетилсалициловой кислоты для ребенка 8 лет массой тела 22 кг, т.е. ребенка с гипотрофией. Средняя разовая доза ацетилсалициловой кислоты 0,5 г. Рассчитаем количество препарата на 1 кг для взрослых — 0,5 : 70 = 0,0071. Как видно из таблицы, дозис-фактор

для ребенка 8 лет равен 1,4. Умножаем расчетную дозу препарата на дозис-фактор: 0,0071 х 1,4 = = 0,0099 г. Таким образом, доза ацетилсалициловой кислоты для ребенка 8 лет пониженного питания равна 0,0099 г х 22 кг = 0,22 г.

При назначении детям различного возраста сильнодействующих и ядовитых ЛС, относящихся к списку А и Б, медицинский работник обязан руководствоваться таблицей дозировок ЛС, помещенной в X Государственной фармакопее СССР. Для других ЛС, т.е. не относящихся к списку А и Б, дозу для детей рассчитывают следующим образом: ребенку до 1 года — '/24— 1м дозы взрослых; 1 года — '/'п\ 2—3 лет — '/8; 4—6 лет — '/6; 6 лет — '/4; 7 лет

— '/3; 8—14 лет — '/2; 15—16 лет — 3/4 дозы взрослых.

Следует очень хорошо понимать, что подбор дозы ЛС должен осуществляться строго индивидуально для каждого ребенка. При этом необходимо учитывать как особенности функционального развития ребенка и степень тяжести патологического процесса, так и особенности фармакодинамики и фармакокинетики конкретных ЛС. Также следует обязательно запомнить, что величина дозы ЛС для ребенка, полученная при помощи любого метода расчета, никогда не должна превышать дозы взрослых.

63. Особенности фармакодинамики ЛС в различные возрастные периоды (дети, беременные, пожилые люди).

Какие особенности применения лекарственных средств у беременных?

В настоящее время практикующему врачу любой специальности достаточно сложно получить исчерпывающую информацию и выбрать наиболее безопасное и в то же время достаточно эффективное ЛС для беременной пациентки.

«Золотое правило» фармакотерапии беременных:

назначай лекарственное средство только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода

Безопасность применения ЛС у беременных характеризуется классификацией, разделяющей ЛС по опасности для плода на категории A, В, С, D, X (по классификации FDA) (табл. 7.1). Перед назначением любого ЛС женщине детородного возраста необходимо убедиться, к какой из указанных категорий оно относится. Назначая женщинам фертильного возраста ЛС из группы Х и D, проводите тест на беременность и в случае необходимости длительного применения проконтролируйте надежную контрацепцию. При применении ЛС из категории Х также периодически необходимо проводить тест на беременность.

К сожалению, в ТКФС Государственного реестра ЛС информация о категориях A, В, С, D, X, как правило, отсутствует. В ТКФС часто можно встретить формулировку: «при беременности применять с осторожностью», что следует трактовать, как «применять по жизненным показаниям», поскольку данные ЛС, как правило, относятся к категории С или D. Решая вопрос о назначении ЛП беременной, следует исходить не только из ТКФС, в которой содержится обобщенная информация по различным ЛП, но и ориентироваться на инструкции, так как одно и то же ЛС, но в разных дозах, может быть показано или противопоказано при беременности. Например, дозировка фолиевой кислоты 5 мг противопоказана беременным, а 400 мкг фолиевой кислоты показана (для профилактики дефектов развития нервной трубки у плода в I триместре беременности).

Какие особенности применения лекарственных средств у лактирующих женщин?

Безопасность фармакотерапии при лактации остается актуальной проблемой современной клинической фармакологии. Основными параметрами, определяющими безопасность фармакотерапии при лактации, считаются концентрация препарата в грудном молоке и потенциальная токсичность для младенца. Например, препарат может проникать в грудное молоко, но не оказывать негативного влияния на ребенка, и наоборот. Концентрация ЛС в грудном молоке определяется физико-химическими и фармакокинетическими свойствами препарата:

•молекулярной массой вещества - чем больше молекулярная масса, тем меньше степень проникновения в молоко;

•липофильностью - липофильные ЛС легче проникают в грудное молоко;

•степенью ионизации - неионизированные молекулы легче проникают в грудное молоко;

•степенью связывания с белками плазмы - чем больше связь с белками плазмы крови, тем хуже ЛС проникает в молоко;

•степенью активной секреции препарата в грудное молоко. Описывается показателем соотношения: концентрация препарата в грудном молоке/концентрация в плазме крови матери, или М/П. Если показатель М/П >1, препарат активно проникает в

грудное молоко. В некоторых случаях, если известны концентрация препарата в крови матери и показатель М/П, можно рассчитать дозу препарата, получаемую младенцем:

В специальной литературе на эту тему также можно встретить показатель «скорректированная в соответствии с массой тела материнская доза» (получаемая ребенком доля материнской дозы

в %, скорректированная на массу ребенка). Если данный показатель менее 10% для относительно нетоксичных препаратов, то препарат совместим с грудным вскармливанием. Кроме того, фармакокинетическими характеристиками ЛС, которые позволяют применять его у лактирующей женщины, считаются следующие:

•низкая биодоступность при приеме внутрь;

•короткий период полувыведения;

•отсутствие активных метаболитов;

•высокий процент связи ЛС с белками плазмы крови.

При этом рекомендуется кормить грудью перед приемом очередной дозы ЛС, т.е. в момент минимальной равновесной концентрации, что обеспечивает минимальное проникновение ЛС в молоко матери.

При необходимости применения опасных для младенца ЛС грудное вскармливание рекомендуют прервать. К таким препаратам относятся соли лития, цитостатики, радиоизотопы, многие антибактериальные препараты (тетрациклины, фторхинолоны), ретиноиды, амиодарон.

Какие особенности применения лекарственных средств у детей?

Один из основных постулатов педиатрии гласит: «Ребенок - это не маленький взрослый», особенности анатомии и физиологии ребенка диктуют необходимость выработки специальных подходов к фармакотерапии детей. Основными проблемами при назначении ЛС детям считаются:

1. Выбор наиболее эффективного и безопасного ЛС.

• По этическим соображениям клинические испытания ЛС проводятся в основном на взрослой популяции, данные о безопасности ЛС в детской популяции получаются в основном по ретроспективному анализу сообщений о НПР. Несмотря на наличие деклараций о необходимости предоставления детям наилучшей медицинской помощи, врачебные решения о применении лекарств у детей часто основываются на прямом экстраполировании сведений, полученных в ходе клинических испытаний у взрослых. Иногда отмечается и другая крайность - использование в педиатрической практике «привычных», относительно безопасных, но не имеющих доказанной эффективности у детей лекарств. И то, и другое не обеспечивает предоставления детям наилучшей медицинской помощи, для чего должны быть доступны научные доказательства, т.е. проведены клинические испытания лекарственных средств у детей (European Parliament http://www.europarl. europa.eu). Так, по данным Научного центра здоровья детей РАМН на 2006 г., 70-80% ЛС, применяемых в педиатрии, не проходили клинических испытаний у детей и не менее 70% лекарств, при-

меняемых в российской педиатрии, назначаются как off-label (см. модуль 1).

•Некоторые ЛС имеют специфические НПР у детей (например, синдром Рея при применении ацетилсалициловой кислоты).

•Методы контроля безопасности, используемые у взрослых, не всегда применимы у детей. Например, показатель АЧТВ, используемый для контроля эффективности и безопасности при применении гепарина натрия, при использовании в педиатрии не всегда коррелирует с геморрагическими осложнениями, а особенности механизма действия гепарина натрия у детей разного возраста и методы адекватного контроля до сих пор остаются малоизученными.

Какие группы препаратов наиболее часто вызывают неблагоприятные побочные реакции у детей?

1. Выбор адекватного режима дозирования и пути введения препарата:

•для многих ЛС особенности фармакокинетики у детей до конца не изучены;

•значительная межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики ЛС;

•особенности применения ЛС внутрь, ингаляционного, трансдермального путей введения ЛС (например, у детей повышена проницаемость кожного покрова по сравнению с взрослыми и изменено соотношение площади поверхности тела к весу, что требует осторожности при трансдермальном пути введения препарата);

•детям младше 3 лет твердые лекарственные формы противопоказаны из-за проблем с их проглатыванием.

Какие особенности применения лекарственных средств у пожилых?

В пожилом возрасте (старше 65 лет) происходит угасание физиологических механизмов, что изменяет как фармакокинетику, так и фармакодинамику ЛС. У пожилых пациентов, по сравнению с молодыми, в 2-3 раза чаще развиваются НПР. В связи с большим количеством сопутствующих заболеваний увеличивается частота полипрагмазии, пожилой возраст считается фактором риска нежелательных взаимо-

действий ЛС. Снижение мнестико-интеллектуальных возможностей, неблагоприятный социальный статус могут влиять на комплаентность. В связи с этим общими правилами применения ЛС у пожилых считаются следующие:

1.Для препаратов с большим процентом ЛС, выводимым почками в неизмененном виде (высоким показателем fu: для ЛС с узким терапевтическим диапазоном более 0,5, для остальных - более 0,75), необходимо всегда проводить коррекцию дозы с учетом клиренса креатинина (см. модуль 2).

2.Для препаратов с высоким печеночным метаболизмом (выраженным эффектом первого прохождения через печень) лечение необходимо начинать с минимальных доз ЛС.

3.Проводить мероприятия по повышению комплаенса (см. модуль 3), особенно эффективными из которых у пожилых считаются:

•сокращение кратности приема ЛС до 1-2 раз в сутки, применяя пролонгированные лекарственные формы;

•использование меньшего количества ЛС, применяя фиксированные комбинации ЛС;

•составление памятки для пациента;

•использование специальных устройств для удобного дозирования ЛС (например, небулайзеры, спейсеры при применении бронхолитиков у больных с бронхообструктивным синдромом);

•при наличии проблем с глотанием твердых лекарственных форм выбирать жидкие

(растворы, сиропы и т.д.).

4.Более тщательный контроль безопасности ЛС (увеличение кратности проведения методов контроля безопасности: клинических, лабораторных, инструментальных), особенно для ЛС с узким терапевтическим диапазоном.

5.Для большинства ЛС, назначаемых пожилым, необходимо начинать лечение с минимальных доз.

Вопрос 64.Побочные действия ЛС.