2. Хронічні лімфопроліферативні захворювання

2.1 Хронічна лімфоїдна лейкемія.

Хронічна лімфоїдна лейкемія (ХЛЛ) – найпоширеніша форма лейкемії (30% всіх лейкемій). Захворюваність складає 4 - 6 на 100 000 населення на рік. 90% хворих старше 50 років, у дітей не зустрічається.

ХЛЛ – злоякісне захворювання крові, що характеризується акумуляцією непроліферуючих, морфологічно зрілих лімфоїдних клітин в периферичній крові, кістковому мозку, лімфатичних вузлах та селезінці.

Клітинний субстрат – морфологічно зрілі лімфоцити, у 95% В-лімфоцити і значно рідше Т-лімфоцити (5%).

Етіологія.

Теорії виникнення як і в інших злоякісних захворювань. Проте не виявлено індукції ліками, хімічними речовинами. Роль вірусів та радіаційного випромінювання дискутується. Певний ризик складає електромагнітне випромінювання та генетичні фактори (описуються сімейні випадки). Описуються різноманітні хромосомні аномалії у 50% хворих на ХЛЛ (12, 13, 14 хромосом), але генетичні аномалії варіабельні.

Патогенез.

ХЛЛ являє собою гемобластоз, що розвивається за всіма законами пухлинної прогресії. Лейкемічні клітини походять з однієї клітини – попередниці, та являє собою моноклонову проліферацію. Клітинний субстрат представлений морфологічно дозрілими лімфоцитами, що експресують антигени CD5,CD19,CD20, поверхневий мембранний імуноглобулін, частіше великий ланцюгIgG, а також, у більшості хворих виявляються важкі ланцюги в цитоплазмі. Патологічні В-лімфоцити інфільтрують кістковий мозок порушуючи нормальний гемопоез (еритроїдний, гранулоцитарний, та мегакаріоцитарний паростки). Функціонально неповноцінні пухлинні В-лімфоцити значно змінюють імунну систему, не продукують нормальні імуноглобуліни (тобто антитіла до інфекційних агентів). Паралельно продукуються патологічні антитіла, що провокують автоімунні конфлікти. Можливий симптоматичний гемоліз, тоді в аналізі крові з’являється ретикулоцитоз, а звичайно при лейкеміях анемія гіпорегенераторна (із зниженим відсотком ретикулоцитів). До того-ж у хворого клінічно визначається жовтяниця із підвищенням непрямого білірубіну, позитивна реакція Кумбса (виявлення антитіл до власних незмінених еритроцитів). Можливий і автоімунний патогенез тромбоцитопеній. Автоімунний характер анемії та тромбоцитопенії доводиться ефективністю застосування глюкокортикостероїдів. Розвивається лейкемічна інфільтрація органів та тканин.

Класифікація.

Визначення стадій важливе для прогнозування :

Таблиця 1. Стадіювання ХЛЛ за Rai (1975р.)

Cтадія	Ознака	Медіана виживаності (місяці)
0	Лімфоцитоз (> 15 х 109/л)	> 150
I	Лімфоцитоз + лімфоаденопатія	100
II	Лімфоцитоз + сплено –і/або гепатомегалія	70
III	Лімфоцитоз + анемія(Hb< 110)	19
IV	Лімфоцитоз + тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 х 109/л)	19

Таблиця 2. Стадіювання ХЛЛ за Binet (1981р.)

Стадії	Клінічна характеристика	Тривалість життя
A	Hb > 100г/л, Tr >100 х 109/л, визначається пальпаторно до 3 груп лімфовузлів	>120
B	Hb > 100г/л, Tr >100 х 109/л, визначається пальпаторно більше 3 груп лімфовузлів	61
C	Hb < 100г/л,і/або Tr <100 х 109/л,	32

Клініка.

В початковому періоді (І-ІІ стадія за Rai, А заBinet) захворювання, який триває роками специфічні прояви відсутні. Інколи виявляється збільшення однієї або двох груп лімфовузлів. Є певна послідовність – перші це шийні, потім підпахвові. Характеристика лімфовузлів: еластичні, безболісні, не спаяні з оточуючою тканиною і між собою, шкіра над ними не змінена, розміри незначні (вказуємо в сантиметрах). Також пацієнти відмічають незначну слабкість, підвищену втомлюваність при відсутності анемії, можливо часте виникнення інфекційних проявів. Хвороба в початковій стадії (І-ІІ стадія заRai), виявляється випадково і діагноз верифікується на підставі змін в аналізі крові і кістковому мозку. В аналізі крові : анемія, тромбоцитопенія нехарактерні, спостерігається лейкоцитоз (до 50 х 10⁹/л) з абсолютним лімфоцитозом (60-80%). В мієлограмі – інфільтрація кісткового мозку морфологічно зрілими лімфоцитами > 40%.

Але частіше виявляють хворих в ІІІ стадію за Rai, або В заBinet, яка теж може тривати 3 – 4 роки. Тоді у хворого: загальна слабкість, зниження працездатності, пітливість (особливо вночі), схуднення, підвищення температури тіла (частіше пов’язану з наявністю інфекції), а також спостерігаються часті інфекційні захворювання, системне збільшення лімфатичних вузлів, геморагічні прояви.

При об’єктивному обстеженні: колір шкірі блідий, можлива жовтяниця при наявності автоімунного гемолізу, геморагії на шкірі. Можуть бути неспецифічні гнійничкові ураження шкіри, а можуть і більш специфічні: вірусні (оперезуючий лишай) та грибкові ураження шкіри (як прояви імунодефіциту), нейродерміт, кропивниця (як прояв автоімунних порушень). У більшості хворих спостерігається системна лімфаденопатія, як прояв лейкемічної інфільтрації (збільшені практично всі групи лімфовузлів). Також виявляється гепато-лієнальний синдром. Може бути лейкемічна інфільтрація будь якого органу. В ІІІ стадію за Rai, або В заBinetмають місце виникнення різноманітних ускладнень: інфекційних, внаслідок комплексних порушень гуморального та клітинного імунітетів. Внаслідок збільшення лімфатичних вузлів розвиватись лімфатичний набряк нижніх кінцівок, обструкція жовчовивідних та сечовивідних шляхів, верхніх дихальних шляхів, середостіння. В аналізі крові: анемія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз (без лікування до значних цифр до 200 –300 х 10⁹/л), абсолютний лімфоцитоз за рахунок зрілих лімфоцитів, збільшене ШЗЕ. Також в мазку можуть з’являтись тіні Боткіна-Гумпрехта рештки зруйнованих пухлинних лімфоцитів, що руйнуються при приготуванні мазка, їх ще називають “розмазані клітини”. В мієлограмі лімфоїдна інфільтрації. При біопсії лімфатичного вузла спостерігається дифузна проліферація лімфоцитів.

ІVстадію заRai, абоCзаBinet– стадія декомпенсації ХЛЛ. Клінічно проявляється виразною інтоксикацією, кахексією, важкими і часто фатальними інфекційними ускладненнями (бактеріальні, вірусні, грибкові), зокрема пневмонії. Розвиваються ниркова недостатність, кардіопатія, виразні анемічний та геморагічний синдроми. В аналізі крові виразні анемія та тромбоцитопенія, лейкоцитоз з абсолютним лімфоцитозом.

Діагностика.

Діагноз встановлюється на підставі даних цитологічного, цитохімічного, імунофенотипічного дослідження клітин периферичної крові та кісткового мозку, гістологічного та гістохімічного дослідження біоптату лімфатичного вузла (шийного або підпахвового).

Критерії діагностики:

1. абсолютний лімфоцитоз в периферичній крові (5 х 10⁹/л ) з домінуванням зрілих лімфоцитів

2. в кістковому мозку > 40% лімфоцитів

3. доведений лімфоцитоз за рахунок В-лімфоцитів методом імунофенотипування

4. персистенція лімфоцитозу

Диференційна діагностикапроводиться із іншими лімфопроліферативними захворюваннями при проведенні лабораторних досліджень, особлива роль належить імунофенотипуванню та гістологічному дослідженню лімфатичного вузла.

Прогноз.

Прогноз залежить від наявності несприятливих прогностичних ознак.

Несприятливими прогностичними ознаками є :

• вік > 60 років

• наявність загальних симптомів (гарячка, пітливість, зменшення маси тіла)

• час подвоєння числа лімфоцитів < 12 місяців

• дифузний тип інфільтрації кісткового мозку (в трепанобіоптаті)

• висока активність лактатдегідрогенази ( > 325 Од).

Лікування.

Хворі на ХЛЛ в стадії О – І за Raiне потребують лікування, оскільки призначення хіміотерапії може привести до скорочення тривалості життя внаслідок розвитку інфекційних ускладнень.

Показами до початку лікування є:

1. прогресування системних проявів (t 38^о> 2 тижнів, втрата ваги > 10%, нічна пітливість)

2. прогресуюча спленомегалія (> 6 см нижче лівої реберної дуги)

3. прогресуюче ураження кісткового мозку – розвиток або поглиблення анемії і/або тромбоцитопенії.

4. прогресуюче збільшення лімфатичних вузлів

5. прогресуючий лімфоцитоз (час подвоєння лімфоцитозу < 12 місяців)

6. розвиток автоімунних анемії і/ або тромбоцитопенії.

Стандартним лікуванням є проведення первинно-стримуючої терапії із застосуванням хлорамбуцилу (лейкерану), постійно або у вигляді ротаційних курсів.

Призначення глюкокортикоїдів іде суто при автоімунних цитопенічних ускладненнях або при застосуванні курсів поліхіміотерапії, оскільки їх застосування може привести до розвитку інфекційних ускладнень. Також при при неефективності глюкокортикоїдів при імунних ускладненнях використовують циклоспорин А (Неорал). При виразній спленомегалії та імунних ускладненнях проводять спленектомію.

При неефективності монотерапії застосовують схеми поліхіміотерапії, частіше СОР - комбінацію циклофосфану, вінкрістіну, преднізолону. Застосовують променеву терапію при значному збільшенні лімфовузлів із здавленням сусідніх органів, нечутливому до хіміотерапії.

Проте останнім часом, широко використовуються аналоги пурину флударабіну фосфат (Флудара), котра рекомендується як терапія першої лінії. Проводять курси по 5 днів кожні 28 діб. Після 4 курсів оцінюють відповідь на лікування. Якщо досягнуто ремісію, проводять 2 курси консолідації лікування і обстежують хворого раз на три місяці. При неповній ремісії проводять ще три курси. Ефективна комбінація флударабіну з циклофосфаном.