4

Билет № 4.

1. Тяжелые заряженные частицы и их источники. Особенности взаимодействия с веществом. Использование в лучевой терапии.

Тяжелая заряженная частица (альфа-частица, протон, дейтрон, тяжелые ядра и др.), проходя через вещество, возбуждает и ионизирует атомы вещества, на что теряет свою энергию. Растеряв свою энергию, частица останавливается. Из-за дальнодействующего характера кулоновских сил, пролетающая частица успевает провзаимодействовать с большим количеством атомов. В силу своей большой массы (по сравнению с массой электрона) частица при столкновении с электроном мало отклоняется от своего пути. Поэтому траектория тяжелой заряженной частицы в веществе прямолинейна.

Основными физическими величинами, характеризующими прохождение тяжелых частиц через вещество, являются линейная передача энергии - ЛПЭ (-dE/dX) и полный пробег

( Rmax) частицы в веществе.

Встречая на своем пути атомы, частица теряет свою энергию:

в процессе столкновения с электронами

в кулоновском отталкивании ядрами

при ядерном столкновении с ядрами.

Ионизационные потери. Для тяжелых заряженных частиц основными являются потери энергии на ионизацию и возбуждение атомов среды (ионизационные потери). Потери энергии прямо пропорциональны плотности вещества.Формула для ионизационных потерь усложняется при скорости частицы (V), приближающейся к скорости света (с).

По формуле Бора -(dE/dx)и = 4 z2e4ne/mev2 ln(2mev2/I),

(1)

где zе - заряд частицы, e - заряд электрона, me - его масса покоя, ne - число электронов в единице объема, I - средний ионизационный потенциал среды (I = 13,5 Z эв, Z - атомный номер вещества).

удельные потери энергии существенно зависят от скорости: потери тем больше, чем меньше скорость. При нерелятивистских скоростях потери энергии пропорциональны массе частицы. Иллюстрацией закономерности зависимости ионизационных потерь от скорости частицы является кривая Брегга.

Рис. 1. Кривая Брэгга ( -частица в воздухе).

По оси абсцисс - глубина в мм.. По оси ординат - удельная ионизация в отн.ед.

В конце пути альфа-частицы (на расстоянии 4 мм от конца пути в воздухе) наблюдается резкое возрастание удельной ионизации, затем она быстро уменьшается. Быстрый спад удельной ионизации объясняется процессами захвата заряженной частицей электрона и потерями его. Этот эффект существенно возрастает при малых скоростях частиц. На оставшемся пути (4 мм) частица обменивается с электронами среды свыше 1000 раз. Из-за этого усредненная ионизация резко падает. Потеряв всю энергию, частица останавливается. Расстояние, пройденное тяжелой заряженной частицей в среде, называют пробегом частицы. Для альфа-частиц с энергией несколько Мэв величина энергии выбитых электронов достигает нескольких десятков Кэв. Такие электроны способны производить дополнительную ионизацию среды, поэтому вдоль пути альфачастицы появляются отростки с малой удельной ионизацией. Это так называемые дельталучи, отходящие от основного трека альфа-частиц под углом к нему.

Кроме эффекта ионизационного торможения тяжелых частиц при взаимодействии альфачастиц с веществом наблюдается еще и эффект упругого рассеяния. Упругое рассеяние - это такой процесс взаимодействия двух частиц, при котором суммарная кинетическая энергия обеих частиц сохраняется, происходит лишь перераспределение ее между частицами, при этом сами частицы изменяют направление своего движения. Проходя через вещество, альфа-частица практически не рассеивается на электронах , но может наблюдаться рассеивание альфа-частиц на тяжелом ядре. Пробег альфа-частицы в биологических средах достигает несколько десятков микрон.

В настоящее время в лучевой терапии применяют пучки ускоренных протонов, альфа - частиц, пи-мезонов с целью создания максимума Брегга в опухоли при минимальном облучении здоровых тканей, лежащих на пути излучения к опухоли.

2.Классификация форм гибели клеток. Радиочувствительность клеток на разных этапах клеточного цикла. Действие на клетки радиосенсибилизаторов и радиопротекторов.

Классификация форм гибели клеток.

Гибель без деления и попыток к росту (интерфазная гибель)

Гибель без деления, но после увеличения размеров клетки (образование гигантской клетки), а в некоторых случаях - после деления ядра (образование полиплоидной клетки)

Гибель клетки при попытке разделиться или после осуществления одного деления (митотическая гибель)

Гибель после нескольких циклов размножения

Гибель не всех, а только некоторых потомков облученной клетки (частичная инактивация, наблюдаемая только у полиплоидных клеток)

Последние 3 формы гибели клеток называют репродуктивной формой гибели. Пострадиационное опустошение тканей облученного организма обусловлено как интерфазной, так и репродуктивной гибелью клеток.

Интерфазная гибель клеток характерна для наиболее радиочувствительных клеток организма животных - клеток лимфоидной ткани. Тимоциты и малые лимфоциты погибают в течение нескольких часов после облучения животных дозой в несколько десятков рад (сГр).

Согласно гипотезе "программируемой гибели" или апоптоза запуск процесса, заканчивающегося интерфазной гибелью лимфоцитов состоит в экспрессии специфических генов, продукты которых вызывают нарушения метаболизма, ведущие к

деградации хроматина и апоптозному распаду клетки. (Апоптоз наблюдается после альфа- , бета-, гамма- и нейтронного облучения, после гипертермии и действия различных химических веществ. Апоптозные клетки теряют контакт с их соседями, уменьшаются в размерах; в них происходит конденсация хроматина). Повреждения мембран, как более поздние относят ко вторичным изменениям, а главное внимание обращают на поиск новых белков-продуктов постулируемых генов, запускающих "программу гибели".

Таким образом, решающим этапом в интерфазной гибели радиочувствительных клеток является энзиматическая межнуклеосомная фрагментация ДНК, ведущая к специфической индукции генов, ответственных за реализацию процессов клеточной гибели, к пикнозу ядра и необратимой гибели клеток.

Репродуктивная форма гибели клеток характерна для быстрообновляющихся клеточных систем. Клетки костного мозга погибают, в основном, по типу митотической гибели.Основные данные могут быть обобщены следующим образом: мишень для возниковения репродуктивной гибели клеток-молекула ДНК; основным повреждением структуры ДНК, ответственным за гибель, является нерепарируемый двухтяжевой разрыв, хотя не исключается роль ошибочной репарации разрывов или модификации оснований; нерепарируемый двойной разрыв приводит к разрушению упорядоченной структуры суперспиральной ядерной ДНК и реализуется на субклеточном уровне в виде хромосомных аберраций как летальные повреждения (ассиметричные хромосомные обмены и делеции).

Первый эксперимент по определению зависимости радиочувствительности клеток от фазы клеточного цикла проведен в 1963 г. на линии раковых клеток человека, известных как клетки HeLa. В этих опытах клетки, находящиеся в определенной фазе клеточного цикла, облучали однократно в дозе 3 Гр. Было установлено, что гибель клеток, вызванная облучением, существенно зависит от фазы, в которой клетки облучали. Клетки в стадии митоза были наиболее чувствительными, а клетки в начале G1-фазы, поздних частях S- фазы и G2 были наиболее резистентными. Клетки в начале S-фазы имели промежуточную чувствительность. Работа была подтверждена использованием разных доз облучения и построением кривых выживаемости для различных фаз клеточного цикла. Клетки, имеющие короткую G1-фазу, обычно наименее чувствительны во второй половине S- фазы, а наиболее чувствительны в митозе, G2-фазе и конце S-фазы. Эти свойства относительной чувствительности характерны также и для клеток с длинной G1-фазой, за исключением того, что у этих клеток имеется резистентная фаза в начале периода G1 и чувствительная фаза в конце G2. Облучение покоящихся и большинства пролиферирующих клеток, находящихся в G1-периоде, вызывает хромосомные аберрации. В позднем G1- и раннем S-периодах отмечается переход от хромосомных к хроматидным аберрациям. Большинство клеток, облученных в S-периоде, и все клетки, облученные в G2-периоде, дают хроматидные аберрации.

3. Теории биологического действия ИИ. Сдвиг парадигмы в радиобиологии.

В истории возникновения и развития взглядов на механизмы биологического действия радиации существовало несколько этапов.

Первой количественной теорией является теория «точечного тепла» или «точечного нагрева»(Ф.Дессауэр-1922):

ионизирующее излучение обладает очень малой объемной плотностью по сравнению с другими излучениями

излучение обладает большой энергией, величина которой значительно превосходит энергию любой химической связи

облученный биологический объект состоит из относительно безразличных и весьма существенных для жизни микрообъемов и структур

в облучаемом объекте при поглощении относительно небольшой общей энергии в отдельных, случайных и редкорасположенных микрообъемах оставляются настолько большие порции энергии, что их можно сравнить с

микролокальным нагреванием

так как распределение «точечного тепла» является чисто статистическим, то конечный эффект в клетке будет зависеть от случайных попаданий дискретных порций энергии в жизненно важные микрообъемы внутри клетки; с увеличением дозы увеличивается вероятность таких попаданий и наоборот.

Теория "мишени или попаданий", поставила во главу угла представления о прямом действии ионизирующего излучения на клетки(30-е годы). Она была развита Дж. Кроутером, В.Н. Тимофеевым-Ресовским, Д. Ли, Р. Циммером и др. Основные ее положения заключаются в том. что ионизирующая частица или гамма-квант одномоментно действуют на чувствительную часть структуры или молекулы клетки, вызывая их ковалентные или химические перестройки, приводящие к изменению химических свойств и биологических функций. Если такой структурой является геном (молекула ДНК), то следствием действия излучения, в рамках данной теории, будут радиационные мутации. Была выявлена количественная зависимость между дозой и биологическим эффектом (кривые "доза-эффект"): с увеличением дозы происходит увеличение в геометрической прогрессии количества повреждений в клетке. Однако теория мишени не учитывала кинетики первичных реакций. С ее позиций невозможно объяснить развитие первичных физико-химических реакций во времени и их зависимость от условий внешней и внутренней среды организма.

Стохастическая (вероятностная) гипотеза является дальнейшим развитием теории прямого действия излучений. Выразителями этой точки зрения являлись О. Хуг и А. Келлерер(1966). Суть их взглядов заключалась в том, что взаимодействие излучений с клеткой происходит по принципу вероятности (случайности) и что зависимость "дозаэффект" обуславливается не только прямым попаданием в молекулы и структурымишени, но и состоянием биологического объекта как динамической системы, так как гомеостатическая система клетки поддерживается многочисленными механизмами регуляции и может с определенной вероятностью спонтанно нарушаться. Авторы приходят к выводу. что "...первичные физические или физико-химические изменения являются только начальным толчком для тех процессов, в которых участвуют многочисленные компоненты системы и которые в конце концов могут привести к биологически обнаруживаемому эффекту...".Эта теория учитывает данные о микрораспределении энергии, вариабельность радиочувствительности, роль репарационных процессов в развитии радиобиологического эффекта.

Б.И. Тарусовым и Ю.Б. Кудряшовым было показано, что свободные радикалы могут возникать при действии радиации и в неводных средах - в липидных слоях биомембран.

Эта теория получила название "теории липидных радиотоксинов".

Своеобразной интегральной теорией, объясняющей биологическое действие ионизирующих излучений является структурно-метаболическая теория(1976). Автор этой теории А.М. Кузин считает, что нарушения под действием радиации обусловлены деструкцией всех основных биополимерных молекул, цитоплазматических и мембранных структур в живой клетке.

За основу гипотезы взято действие первичных радиотоксинов, которые представляют собой комплекс веществ-метаболитов, обладающих токсическими свойствамиэто

хиноны и ортохиноны, которые всегда в небольших количествах содержатся в здоровых тканях. При действии радиации содержание их значительно увеличивается, и дополнительно появляются новые токсические соединения. Первичные радиотоксины образуют большое количество вторичных радиотоксинов, которые играют существенную роль в исходе лучевого поражения.

В настоящее время произошел сдвиг парадигмы от теории мишени и попадания к теории эффекта «свидетеля». «Эффект свидетеля» в радиобиологии – это феномен, заключающийся в проявлении «лучевых» повреждений в необлученных клетках, находящихся вблизи от облученных клеток в момент воздействия ионизирующей радиации, т. е. необлученные в данной ситуации клетки являются «свидетелями» нанесения лучевых повреждений другим клеткам. При этом имеется в виду как непосредственный контакт облучённых и необлучённых клеток, так и их нахождение в одном и том же культуральном сосуде, а в ряде случаев — и контакт необлучённых клеток со средой, в которой другие клетки подвергались облучению.

«Эффект свидетеля» может быть обусловлен по крайней мере двумя механизмами:

Межклеточными контактами, включающими Tр53-опосредуемый путь проведения сигнала повреждения.

Другой механизм, не обусловленный непосредственными межклеточными контактами, может быть связан с секрецией биологически активных факторов в культуральную среду и схож с действием цитокинов.

4. Ядерный реактор.

Ядерный реактор - устройство, в котором поддерживается цепная реакция деления.

Составные части реактора:

активная зона, окруженная отражателем;

теплоноситель;

система регулирования;

радиационная защита;

другие конструктивные элементы и пульт дистанционного управления.

Активная зона состоит из замедлителя нейтронов (тяжелая вода, графит) и ядерного горючего. Ядерное горючее (таблетки из спеченной двуокиси урана) заключено в металлические трубки и составляет так называемые ТВЭлы (тепловыделяющие элементы). Объем активной зоны несколько десятков кубометров. Активная зона окружена отражателем (часто из бериллия). В реакторах-размножителях, работающих на быстрых нейтронах, в отражатель введены большие количества 238U и 232Th для воспроизводства ядерного горючего.

Управление интенсивностью цепной реакции деления, происходящей в ТВЭлах, осуществляется регулирующими стержнями, выполненными из кадмия или карбида бора. Эти элементы эффективно поглощают нейтроны. При полностью вставленных стержнях реакция деления урана прекращается. При работе реактора в активной зоне происходит выделение тепла (в силу экзотермичности реакции деления). Мощность 1 Мвт соответствует цепной реакции, в которой происходит 3*1016 актов деления. В каждом акте деления выделяется 200 Мэв энергии. Отвод тепла из активной зоны осуществляется теплоносителями, в качестве которых могут быть использованы вода, водяной пар, азот, углекислый газ и др.

Защитой от нейтронов и гамма-излучения, возникающих в реакторе, служит железобетон и свинец.

Основные типы энергетических реакторов:

водо-водяные (здесь и ниже первое название теплоноситель, второе замедлитель);

водо-графитовые;

газо-графитовые.

Цепная реакция деления 235U в реакторе осуществляется в среде с большим содержанием 238U. Природный уран в основном состоит из 238U, а 235U составляет 0.7%. С целью использования природного урана в качестве горючего его обогащают 235U до 25%, предварительно выделив235U из руды. Реакции деления(n,f)приводят к образованию в ТВЭЛах разных радионуклидов. С биологической точки зрения важнейшим из них являются :

131I (8 д), 137Cs (30 л), 90Sr (28л), 99Tc (2*105 л), 85Kr (11 л), 144Се (-280 д), 155Eu ( 1,8 л), 106Ru (370 д)

При авариях на ядерных реакторах в атмосферу может произойти выброс всех указанных выше радионуклидов, что приведет к изменению естественного радиационного фона Земли.

Использованные ТВЭЛы содержат отработанное ядерное топливо следующего состава:

материалов в окружающую среду принимаются строжайшие меры безопасности. Отработанные ТВЭЛы подвергают утилизации на специальных регенерационных установках. Все радиоактивные отходы подлежат захоронению с специальных могильниках, расположенных, как правило, в подземных соляных пластах или скальных грунтах.