Средства, влияющие на функции поджелудочной железы: стимуляторы секреции (секретин, холецистокинин), средства заместительной терапии (панкреатин), средства угнетающие секрецию (контрикал).
Секретин — стимулятор обильного сокоотделения и секреции гидрокарбонатов. Высвобождение этого гормона в кровь S-клетками 12-пк происходит при действии на ее СО перешедшего в кишку кислого желудочного содержимого. Стимулирует секрецию секрета с высокой концентрацией гидрокарбонатов и низкой ферментативной активностью. Пороговое значение рН для секреции этого гормона - 4,5.
Холецистокинин - Высвобождение гормона в кровь из ССК-клеток СО 12пк и тощей кишки происходит под влиянием пищевого химуса. Стимулируют высвобождение ХЦК присутствие ионов Са2+ и снижение рН в двенадцатиперстной кишке.
Средства заместительной терапии при нарушениях функций поджелудочной железы. - Панкреатин (содержит трипсин и амилазу), - Ораза (содержит амилазу, мальтазу, протеазу и липазу), - Солизим ( липолитический фермент из культуры Penicillium solitum), - Сомилаза (солизим + альфа-амилаза), - Нигедаза (липолитический фермент из растительного сырья), - Панзинорм форте (экстракт желчи, панкреатин, аминокислоты из желез крупногорогатого скота), - Панкурмен (амилаза - 1050 Ед, липаза - 875 Ед, протеаза- 63 Ед, экстракт куркумы - 8,5 мг), - Фестал (амилаза - 4500 Ед, липаза - 6000 Ед, протеаза - 300 Ед, гемицеллюлазы - 0,05 г, компонентов желчи - 0,025 г), - Дигестал (панкреатин - 200 мг, экстракт желчи - 25 мг, гемицеллюлаза - 50 мг), - Энзистал (панкреатин - 192 мг, гемицеллюлазы - 50 мг, экстракт желчи - 25 мг), - Мезим форте (панкреатин - 140 мг, амилазы - 4200 Ед, липазы - 3500 Ед, протеазы -250 Ед).
Механизм действия. Недостаточность П/Ж ведет к развитию стеатореи, когда выработка липаз падает ниже 10% от исходного уровня. В среднем в просвет кишечник высвобождается около 100 000 Ед липаз в час. Поэтому целью заместительной терапии при недостаточности П/Ж является введение 10 000 Ед в час. Однако вследствие быстрой инактивации этих ферментов при Ph в ЖКТ ниже 4, только 8% от принятой внутрь дозы фермента достигает дистальной части 12-перстной кишки. Различные препараты П/Ж содержат различные сочетания липазы, трипсина и амилазы и потому сильно отличаются по своей активности. Существует два основных типа лекарственных форм панкреатина - спиртовые экстракты свиной П/Ж и панкреалипаза и препараты свиной П/Ж с увеличенным содержанием липазы Побочные эффекты - конкременты в почках.
Средства угнетающие секрецию П/Ж А. М-холиноблокаторы Б. Ингибиторы протеолитических ферментов или антиферментные препараты (контрикал, пантрипин, ингитрин, гордокс).
Механизм действия. При остром панкреатите активация образования протеолитиических ферментов в П/Ж ведет к повреждению ее тканей, некротизации, к самоперевариванию. Основную роль при этом играет переход трипсиногена в трипсин в П/Ж. Трипсин запускает процесс перехода в активную форму и других протеолитических ферментов. Побочные эффекты - развитие аллергических реакций, поэтому лечение биогенными препаратами необходимо сочетать с приемом антигистаминных средств. При инъекциях антиферментных препаратов, также возможны тошнота, рвота. Необходим контроль за содержанием амилазы в моче и плазме крови, а также за свертываемостью крови, которая может повыситься, что ведет к риску развития тромбозов и эмболий.
Антиагреганты. Определение группы. Классификация. Антиагреганты из группы блокаторов тромбоцитарных рецепторов. Механизм действия. Фармакологические эффекты. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты.
Антиагреганты– группа ЛС, тормозящих процесс адгезии и агрегации тромбоцитов, формирование тромбоцитарного тромба, а также секрецию тромбоцитами биологически активных веществ
Классификация антиагрегантов
I. Средства, устраняющие действие тромбоксана A 1. Ингибиторы ЦОГ: ацетилсалициловая кислота 2. Ингибиторы ЦОГ и тромбоксансинтетазы: индобуфен 3. Ингибиторы тромбоксансинтетазы: дазоксибен 4. Блокаторы тромбоксановых рецепторов: терутробан
II. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах): эпопростенол
III. Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты: тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, кангрелор
IV. Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов (повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах): дипиридамол (курантил), пентоксифиллин (трентал)
V. Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов: 1. Моноклональные антитела: абциксимаб 2. Специфические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa: для в/в введения - тирофибан, эптифабатид, для приема per os – орбофибан, ксемилофибан
Основные процессы, приводящие к агрегации тромбоцитов
Антиагреганты. Классификация. Антиагреганты из группы блокаторов синтеза тромбоксана А2. Механизм действия. Фармакологические эффекты. Особенности клинического применения. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты.
Агрегация тромбоцитов является начальным процессом образования тромба. Она регулируется системой тромбоксан-простациклин. Оба соединения являются продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты. Естественным веществом, стимулирующим агрегацию, является тромбоксан А2, образующийся в тромбоцитах. К числу стимуляторов относятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е2, катехоламины. В эндотелии кровеносных сосудов образуется простациклин, препятствующий агрегации тромбоцитов. В больших концентрациях он угнетает прилипание тромбоцитов к эндотелию сосудов. Помимо простациклина, агрегацию тромбоцитов понижают простагландины Е1, окись азота (NО), гепарин, АМФ, аденозин и др.ЛС, уменьшающие агрегацию тромбоцитов, являются средствами предупреждения и лечения тромбозов. Применяют их для профилактики тромбообразования при ишемических сердечно-сосудистых заболеваниях, сосудов головного мозга и нижних конечностей, тромбозах вен. Механизм их антиагрегантного действия заключается: 1 - в угнетении активности тромбоксановой системы (кислота ацетилсалициловая) 2 - в блокаде пуриновых рецепторов тромбоцитов и устранении стимулирующего действия на них АДФ (тиклопидин, клопидогрель) 3 - в смешанном действии (дипиридамол).
Механизм действия антиагрегантов
Ацетилсалициловая кислота - необратимо ингибирует (путем ацетилирования) ЦОГ, что сопровождается угнетением синтеза тромбоксана А в тромбоцитах и нарушением агрегации.
Тиклопидин, клопидогрел - блокаторы АДФ-рецепторов блокируют пуриновые (P2Y12) рецепторы на мембране тромбоцитов, что приводит к понижению концентрации Са2+ в цитоплазме и уменьшает агрегацию тромбоцитов.
Эпопростенол. Стимулирует простациклиновые (ПГ I2) рецепторы тромбоцитов и связанную с ними через Gs-белок аденилациклазу. В результате в тромбоцитах повышается уровень цАМФ и снижается концентрация цитоплазматического Са2+. Это препятствует агрегации.
Дипиридамол ингибирует аденозиндезаминазу (которая разрушает аденозин) и ФДЭ III (которая разрушает цАМФ). В результате, в крови накапливаются эндогенные антиагреганты – аденозин и АМФ.
Аденозин - стимулирует аденозиновые (А2-) рецепторы на тромбоцитах, в них увеличивается образование цАМФ, уменьшается концентрация Са2+, что ведет к уменьшению агрегации тромбоцитов. Блокада ФДЭ III, также ведет к накоплению цАМФ.
Абциксимаб (РеоПро) – является фрагментом моноклональных антител, блокирующих гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов. Гликопротеиновые рецепторы располагаются на тромбоцитах, при блокировке эти рецепторы теряют способность связывать фибриноген, вследствие чего нарушается образование тромбоцитарных тромбов.
Показания к применению: Профилактика тромбозов коронарных и церебральных сосудов, сосудов нижних конечностей; профилактика тромбоэмболических осложнений при СД; профилактика тромбообразования после шунтирования кровеносных сосудов и протезирования клапанов сердца. Лечение ДВС-синдрома (I и II стадий) - в комбинации с антикоагулянтами прямого действия.
Антикоагулянты. Определение группы. Классификация. Препараты из группы низкомолекулярных гепаринов. Фармакодинамические свойства и отличительные особенности низкомолекулярных гепаринов от препаратов нефракционированного гепарина. Применение. Противопоказания и побочные эффекты.
Антикоагулянты – группа ЛС, тормозящих процесс свертывания крови и нарушающих образование фибриновых тромбов Различают: I. Антикоагулянты прямого действия - влияют на факторы свертывания непосредственно в крови (Гепарин Фраксипарин Эноксапарин Лепирудин) II. Антикоагулянты непрямого действия - угнетают синтез факторов свертывания крови - протромбина и др. - в печени) Неодикумарин Синкумар Варфарин Фенилин
Антикоагулянты прямого действия непосредственно инактивируют циркулирующие в крови ФС (тормозят ферментативную активность тромбина (IIа) в крови); эффективны в условиях in vivo и in vitro; применяются в лечебно-профилактических целях и для консервации крови.
Антикоагулянты прямого действия |
|
I. Зависимые от антитромбина III |
II. Независимые от антитромбина III |
1. Препараты нефракционированного гепарина, содержащие молекулы ВМГ+НМГ (средняя Mr=10-16 кД и >): гепарина Na-соль, гепарина Сa-соль (кальципарин). 2. Препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ) (средняя Mr=2–8 кД): дальтепарин, надропарин (фраксипарин), ревипарин, эноксапарин (клексан). 3. Препараты гликозаминогликанов (гепариноиды): сулодексид, данапароид. 4. Фондапаринукс натрия (ингибитор фактора Ха). |
1. Непосредственно ингибирующие тромбин: препараты гирудина (лепирудин, бивалирудин) игатраны (дабигатран). 2. ЛС антитромбина III: антитромбин III человеческий. 3. ЛС, ингибирующие факторы Va и VIIIa: активированный протеин С. 4. Са-связывающие ЛС: гидроцитрат Na, цитрат Na. 5. Олигопептиды: ривароксабан (ксарелто),апиксабан, эндоксабан. |
Низкомолекулярные гепарины (НМГ): Далтепарин (фрагмин), Надропарин (фраксипарин), Эноксапарин Механизм действия как и НФГ, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но в большей степени (в 2-4 раза сильнее) угнетают активность фактора Xa, чем IIa, поэтому проявляют больше антикоагуляционный эффект Преимущества большая продолжительность биологической активности, что позволяет назначать препараты 1-2 раза в сутки; большая биодоступность при подкожномвведении (около 90%), т.к. в меньшей степени, чем НФГсвязываются с белками плазмы, клетками эндотелия и макрофагами; более «предсказуемая антикоагуляционная реакция» на введенную дозу и, соответственно, при их применениитребуется меньший лабораторный контроль; в меньшей степени образуют иммуногенные комплексы с фактором 4 тромбоцитов, поэтому реже вызывают тромбоцитопению; меньше опасность развития остеопороза. Новые оральные антикоагулянты (НОАК) Прямые антикоагулянты независимые от антитромбина III
- Апиксабан - Ривароксабан - Эндоксабан Особенности применения: эффективны при приеме внутрь (биодоступность до 50-80%); «предсказуемая антикоагуляционная реакция» на введенную дозу, при их применении требуется меньший лабораторный контроль Рекомендованы для профилактики венозных тромбоэмболий при эндопротезировании крупных суставов и профилактики инсульта при мерцательной аритмии, превосходя НМГ по эффективности, удобству применения. как и другие антикоагулянты, могут вызвать кровотечения (антидот отсутствует).
Антикоагулянты. Классификация. Препараты нефракционированного гепарина. Механизм действия. Фармакологические эффекты. Показания и противопоказания к примененеию. Побочные эффекты. Контроль за проведением гепаринотерапии.
Гепарин - образуется тучными клетками во многих тканях (печень, легкие, слизистая оболочка кишечника За счет «-» заряда (ввиду сульфатных групп в молекуле) связывается с «+» NH2-группами эндогенного антикоагулянта антитромбина III, вызывая изменение конформации его активного центра и повышение реактивности в отношении ФС крови, т.с. ингибируя факторы IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa и проявляя антитромботический и антикоагуляционный эффекты
Фармакологические эффекты: антикоагуляционный эффект; антиагрегантный (ввиду связывания фактораВиллебранда и «тромбоцитопении потребления»); фибринолитическая активность; снижает уровень липидов в крови (активирует липопротеинлипазу); подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток; противовоспалительное, анальгетическое действие; гипогликемическое действие; снижает проницаемость стенки сосудов; ротивоаллергическое и иммунодепрессивное действие
Применение НФГ. Для профилактики и лечения тромбов глубоких вен, ТЭЛА, стабильной стенокардии, инфаркте миокарда, протезировании клапанов, предупреждения тромбоза периферических артерий.
Побочные эффекты НФГ 1. Геморрагический синдром (угнетение функции тромбоцитов или тромбоцитопения): кровотечения и кровоизлияния 2. Тромбоцитопения: I типа («тромбоцитопения потребления») –развивается на 3-4-й день после начала лечения; II типа –развивается на 6-12-й день лечения и связан с появлением IgG, направленных на комплекс «гепарин - фактор 4 тромбоцитов». 3.«Рикошетные тромбозы» (при резкой/преждевременной отмене) 4. Остеопороз (при длительном применении, более 3 мес.) 5. Гиперкалиемия (ингибирует синтез альдостерона) 6. Аллергические реакции
Геморрагический синдром при передозировке гепарина: отмена препаратов гепарина+ при выраженных кровотечениях - протамина сульфат в/в медленно из расчета 1 мг – на 85-100 ЕД гепарина
Антикоагулянты непрямого действия. Классификация. Механизм действия. Фармакологические свойства. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты. Лабораторный контроль при терапии непрямыми антикоагулянтами.
Антикоагулянты непрямого действия (АКНД) - не влияют на активность ФС в крови; нарушают витамин К-зависимую модификацию ФС в печени; эффективны только в условиях in vivo; применяются исключительно с лечебно профилактической целью Различают: 1. Производные 4-оксикумарина: аценокумарол (синкумар), варфарин (варфарекс) 2. Производные индандиона: фининдион (фенилин), дифенадион, омефин
Витамин К в печени находится в 3 формах: гидрохинон, эпоксид и хинон. В ходе окисления эпоксида происходит стимуляция карбоксилазы гепатоцитов, активирующей ряд белков (4 –ФС (II, VII, IX, X) и 2 факторов противосвертывающей системы (протеинов C и S). АКНД, ингибируют фермент-эпоксидредуктазу, препятствуя восстановлению неактивного витамина К-эпоксида в активный витамин К-хинон в печени. Поэтому АКНД называют антагонистами витамина К.
Механизм действия АКНД. При действии АКНД синтез ФС в печени происходит, но они остаются неактивными. Сснижают концентрацию ФС не сразу, имеют латентный период. Эффект сохраняется 2-4 дня. Препараты подвергаются кумуляции. Принимаются внутрь. Применение: для длительной профилактики и лечения тромбозов, в хирургической практике (для предупреждения тромбообразования в послеоперационный период). Особенности АКНД. При действии АКНД синтез ФС в печени происходит, но они остаются неактивными. АКНД снижают концентрацию ФС не сразу, имеют латентный период. Эффект сохраняется 2-4 дня. Препараты подвергаются кумуляции. Принимаются внутрь. Применение: для длительной профилактики и лечения тромбозов, в хирургической практике (для предупреждения тромбообразования послеоперационный период). Лечение проводят под контролем уровня протромбина путем определения протромбинового времени.
Нежелательные эффекты АКНД 1. Геморрагический синдром. 2. Диспептические явления - тошнота, рвота, диарея. 3. Аллергические реакции - крапивница, лейкопения, тромбоцитопения. 4. Нефро- и гепатотоксичность (при длительном приеме). 5. Синдром отмены (в форме «рикошетных тромбозов») – на 6–20-й день после резкой отмены АКНД. 6. «Кумариновые» некрозы мягких тканей (ягодиц, щек) вследствие тромбоза капилляров и мелких венул в связи с более ранним (по сравнению с витамин К-зависимыми ФС крови) снижением уровня протеинов С и S. 7. Тератогенное действие. «Варфариновый синдром плода» -нарушение формирования скелета у плода (выступающая форма лба, седловидный нос, недоразвитие хрящей трахеи и бронхов) вследствие угнетения образования остеокальцина (витамин К-зависимого белка костной ткани). 8. «Парамедикаментозные реакции» - окрашивание кожи ладоней, области подмышечных впадин и мочи в ярко-оранжевый (фенилин). Передозировка АКНД, как и передозировка препаратов гепарина, проявляется в форме разнообразных кровотечений и кровоизлияний.
Меры первой помощи включают введение антагонистов АКНД – ЛП витамина К: 1. Фитоменадион - ЛП витамина К1 (вводят внутрь,в/м или в/в) – с целью повышения ПТИ до 40-60%. 2. Викасол – ЛП витамина К, применяемый внутрь (начало действия - через 12-24 часа) или в/м (начало действия - спустя 2-3 часа). При массивных кровотечениях и тяжелых нарушениях функции печени, когда ЛП витамина К малоэффективны, вводят свежезамороженную плазму.