41. Классификация лекарственных веществ, действующих на передачу воз­буждения в адренергическом синапсе. Классификация и локализация адреноре­цепторов.

42. Адреналин и норадреналин. Химическое строение. Механизм действия. Фармакологические эффекты, показания к примене­нию, противопоказания. Побочные эффекты.

Адреналин получают из ткани надпочечников убойного скота или синтетическим путем. Выпускается в виде L-адреналина гидрохлорида или L-адреналина гидротартрата. Действие адреналина при введении в организм связано с влиянием на А1,2- и В1,2-адренорецепторы и во многом совпадает с эффектами возбуждения симпатических нервных волокон. В сердце имеются А1, В1- и В2-адренорецепторы. В сосудах как А1, А2, так В2-адренорецепторы.

ССС. Адреналин при введении вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек; в меньшей степени суживает сосуды скелетной мускулатуры. АД повышает. Прессорное действие адреналина не постоянное в связи с возбуждением В-АР. Основные гемодинамические показатели: систолическое давление повышается (стимуляция А1-адренорецепторов), диастолическое или не изменяется или незначительно повышается; в результате этого пульсовое давление увеличивается. Общее периферическое давление в артериальных сосудах уменьшается, венозное давление увеличивается, связаное с возбуждением В2-адренорецепторов сосудов мышц. Изменения со стороны сердца носят сложный характер: стимулируя А1-адренорецепторы сердца, адреналин способствует значительному повышению возбудимости миокарда, усилению и учащению сердечных сокращений; при этом резко повышается потребление миокардом кислорода! Одновременно в связи с рефлекторными изменениями из-за повышения АД происходит возбуждение центра n.vagusоказывающих на сердце тормозящее влияние.

Легкие и бронхи. Адреналин вызывает расслабление мускулатуры бронхов за счет стимуляции 2-адренорецепторов бронхов, устраняет бронхоспазм.

Глаз. Вследствие сокращения радиальных мышц радужной оболочки, имеющих адренергическую иннервацию, наблюдается расширение зрачка.

ЖКТ. Тонус и моторика ЖКТ под влиянием адреналина снжаются за счет стимуляции А- и В-рецепторов, тонус сфинктеров повышается (А-адренорецепторы). Также сокращается сфинктер мочевого пузыря. Сокращается капсула селезенки.

Скелетные мышцы. улучшает функциональную способность скелетных мышц, особенно на фоне утомления Метаболизм. Активирует аденилатциклазупри участии которой из АТФ образуется цАМФ. Последний активирует протеокиназы и фосфолипазы и катализирует переход гликогена в глюкозо-6-фосфат. При этом в крови, скелетных мышцах, мышце сердца повышается концентрация глюкозы и молочной кислоты, неэстерифицированных жирных кислот, являющихся главным источником энергии. В зависимости от фосфорилазной активности клеток адреналин будет стимулировать в них анаэробный или аэробный гликолиз или оба вида. В печени усиливается гликогенолиз, в надпочечниках повышается синтез глюкокортикоидов, играющих важную роль в процессах глюконеогенеза. В щитовидной железе увеличивается образование тиреоидных гормонов и кальцитонина, увеличивает содержания в крови кальция. Содержание кальция в миофибриллах скелетных мышц и миокарда возрастает. В связи с этим адреналин увеличивает токсическое действие сердечных гликозидов.

ЦНС. На ЦНС адреналин оказывает небольшое стимулирующее действие, но могут наблюдаться беспокойство, головная боль, тремор. На ЭЭГ наблюдается десинхронизация или реакция пробуждения.

Назначают подкожно, в мышцы, иногда вводят в вены (капельно); в случае острой остановки сердца могут вводить интракардиально. Внутрь не назначают, так как он разрушается в ЖКТ. Применяют адреналин при анафилактическом шоке, аллергическом отеке гортани, при бронхиальной астме (купирование острых приступов), аллергических реакциях, развивающихся при применении лекарств

Противопоказан при гипертонии, выраженном атеросклерозе, аневризмах, тиреотоксикозе, сахарном диабете феохромоцитоме. Нельзя применять адреналин на фоне фторотанового и циклопропанового наркоза (опасность аритмий).

Норадреналин. По химическому строению отличается от адреналина отсутствием метильной группы у атома азота в боковой цепи. Оказывает преимущественное влияние на А1,2 адренорецептора и некоторое стимулирующее действие на В1 рецепторы.

Отличается от адреналина сильным, но непродолжительным (несколько минут) сосудосуживающим и прессорным действием, что связанно с его влиянием на постсинаптические А1-адренорецепторы и внесинаптические А2-адренорецепторы и сокращением гладкой мускулатуры артериол и венул, что повышает периферическое сопротивление сосудов. Последующего снижения АД не наблюдается. Вены суживаются, повышается центральное венозное давление. В связи с повышением артериального и венозного давления и возвратом крови к сердцу возрастает пред- и постнагрузка на сердце. Прямое влияние на деятельность сердца у норадреналина выражено меньше. Кардиотропное действие его связано со стимуляцией А1-рецепторов и усилением сердечного выброса и частоты сердечных сокращений, однако, оно маскируется рефлекторной вагусной брадикардией, вызванной повышением АД. Эту брадикардию можно предотвратить введением атропина. Оказывает однонаправленное с адреналином, но существенно более слабое влияние на бронхи, мускулатуру ЖКТ, обмен веществ. Применяют норадреналин для повышения АД, при остром его снижении вследствие хирургических вмешательств, травм, отравлений, сопровождающихся угнетением сосудодвигательного центра. Вводят внутривенно капельно!Подкожно и внутримышечно его не вводят, так как он вызывает локальный спазм сосудов на месте введения, плохо всасывается и может вызвать некроз тканей. При введении внутрь норадреналин разрушается в ЖКТ и печени. Возможные побочные эффекты: нарушения дыхания, головная боль, некроз тканей на месте введения.Норадреналин противопоказан при фторотановом и циклопропановом наркозе, а также при полной атриовентрикулярной блокаде, при сердечной слабости и выраженном атеросклерозе.

43. Симпатомиметики. Химическое строение. Особенности механизма действия. Фармакологические эффекты, показания к примене­нию, противопоказания. Побочные эффекты.

44. Альфа-адреномиметики неизбирательного действия. Классификация. Механизм действия. Фармакологические эффекты, показания к примене­нию, противопоказания. Побочные эффекты.

45. Альфа-адреномиметики избирательного действия. Механизм действия. Фармакологические эффекты, показания к примене­нию, противопоказания. Побочные эффекты.

46. Бета-адреномиметики избирательного и неизбирательного действия. Классификация. Механизм действия. Фармакологические эффекты, показания к примене­нию, противопоказания. Побочные эффекты.

47. Альфа-адреноблокаторы. Классификация. Механизм действия. Препараты. Фар­макологические эффекты. Показания к применению, противопоказания. По­бочные эффекты. Прямые адреноблокаторы

Блокирующие альфа1- и альфа2 - адренорецепторы
Блокирующие альфа1- и альфа2 - адренорецепторы		Блокирующие альфа1-АР:
Производные алкалоидов спорыньи - дигидроэрготамин - дигидроэрготоксин - ницерголин	Синтетические альфа-АР - фентоламин - тропафен - пирроксан - тропафен - пирроксан - бутироксан	- празозин - доксозазин

Производные алкалоидов спорыньи . Спорынья или маточные рожки - представляет собой покоящуюся стадию гриба Claviceps Purpurea, паразитирующего на ржи. В основе химического строения всех эрголиновых алкалоидов лежит тетрациклическое соединение D-дезиргиновая кислота. По структуре заместителей алкалоиды делятся на две группы: - амиды лизергиновой кислоты: эргометрин - пептидные алкалоиды: эрготамин. К производным лизергиновой кислоты относится и известное галлюциногенное вещество - диэтиламид лизергиновой кислоты. Наиболее выраженными антиадренергическими свойствами обладают дигидрированные производные алкалоидов спорыньи - дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин и др. Их способность блокировать а- АР в 20 раз выше, чем у негидрированных. Вместе с тем последние обладают прямым сосудосуживающим действием. Характерной особенностью является стимулирующее влияние на тонус миометрия. Как основные, так и дигидрированные алкалоиды спорыньи обладают антисератониновой активностью. Стимулируют центральные дофаминовые рецепторы: полусинтетическое производное алкалоида эргокриптина - бромокриптин - является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов.

Дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин. Последний является дигидрированной суммой алкалоидов эрготоксина. Основным свойством этих препарата является 1-А и А2-адреноблокирующее действие. Назначают для лечения нарушений периферического и мозгового кровообращения: болезнь Рейно, при мигрени, при последствиях черепно-мозговой травмы, при транзиторных артериальных гипертензиях, и т.п. При приеме препаратов внутрь возможны тошнота, рвота, слабость, сонливость. При парентеральном введении следует учитывать возможность коллаптоидной реакции. Противопоказаны при гипотензиях, выраженном атеросклерозе, органических поражениях сердца, стенокардии, при нарушениях функции печени, а также при беременности.

Ницерголин. По химической структуре является аналогом алкалоидов спорыньи, содержащим, помимо эрголинового ядра, бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. Оказывает сложное действие на сосуды обусловленное  A-блокирующим влиянием эрголинового компонента, и спазмолитической активностью остатка никотиновой кислоты. Увеличивает проницаемость сосудов для глюкозы. Особенно эти эффекты выражены в отношении сосудов мозга. Показаниями являются острые и хронические мозговые сосудистые расстройства: церебральный атеросклероз, последствия тромбоза сосудов мозга, при мигрени, вертиго (головокружение). Нарушения периферического кровообращения: артериопатии конечностей, болезнь Рейно и др.

Синтетические A- адреноблокаторы .

Фентоламин (регитин) является одним из основных представителей А-адреноблокаторов, оказывает неизбирательное действие на А1- (постсинаптические) и на А2-адренорецепторы (пресинаптические). Оказывает расслабляющее влияние на периферические сосуды. Показания является блокирующее влияние на передачу симпатических сосудосуживающих импульсов, что приводит к снятию спазмов и расширению периферических сосудов, особенно артериол и прекапилляров, улучшению кровоснабжения и микроциркуляции в мышцах, коже, слизистых оболочках: происходит понижение артериального давления. Применяют при расстройствах периферического кровообращения: болезнь Рейно, эндартериит, акроцианоз, начальные стадии атеросклеротической гангрены; при лечении трофических язв конечностей, вяло заживающих ран, пролежней и отморожении. При лечении феохромоцитомы. Парентерально - при купировании гипертонических кризов. В связи со способностью улучшать периферическое кровоснабжение и микроциркуляцию в тканях, он показан при комплексном лечении некоторых видов шока, в клинической картине которых присутствует нарушение периферического кровообращения: гемотрансфузионный шок, кардиогенный шок и пр. Усиливает секрецию инсулина, вследствие чего он может применяться у больных сахарным диабетом с повышенной секрецией адреналина. В связи с неизберательностью действия на А-адренорецепторы возможны тахикардия, головокружение, покраснение кожных покровов, набухание слизистой носа. Эти явления можно объяснить блоком пресинаптических А2-адренорецепторов и нарушением физиологической ауторегуляции высвобождения норадреналина, т.е. размыканием петли отрицательной обратной связи и неконтролируемым выбросом норадреналина из пресинаптических структур. Повышение концентрации норадреналина может вести к вытеснению вещества с рецепторной поверхности постсинаптических структур. Увеличение плотности (количества) постсинаптических А1-адренорецепторов, как ответ на их блокаду. Все это может вести к некоторому извращению эффекта.

Тропафен. Относится к группе неизбирательных адреноблокаторов и близок к фентоламину. Применяется по тем же показания, что и фентоламин. Может использоваться для диагностики и лечения катехолпродуцирующих опухолей надпочечников

Пирроксан и бутироксан.Оказывают неизбирательное адреноблокирующее действие на оба подтипа -адренорецепторов. Влияют как на перифериче-ские, но в большей степени на центральные А-АР Применяют для купирования, предупреждения и лечения гипоталамических вегетососудистых дистоний симпатико-тонического характера, сопровождающихся вегетосоудистыми кризами. При гиперсимпатикотонии препараты уменьшают психическое напряжение, тревогу. Пирроксан применяют как средство, уменьшающее перевозбуждение вестибулярного аппарата при болезни движения и синдроме Меньера, в комплексе с холинолитиками и антигистаминными препаратами. Назначают также для ослабления явлений морфиновой и алкогольной абстиненции. Противопоказаны при тяжелых органных поражениях ССС.

Празозин. Особенностью является его способность, в отличие от тропафена и фентоламина, избирательно блокировать сосудистые постсинаптические А1 адренорецепторы. Таким образом, он не влияет на пресинаптические А2-рецепторы, являющиеся ауторецепторами, замыкающими отрицательную обратную связь и не искажает нормальный обмен норадреналина. Характерным для действия является периферический вазодилятирующий эффект. Он оказывает одновременно артерио- и венорасширяющее действие, уменьшает венозный приток крови к сердцу и облегчает работу сердца из-за уменьшения периферического сопротивления, т.е. уменьшает пре- и постнагрузку на сердце. Снижения минутного объема не вызывает. В отличие от других -адреноблокаторов тахикардию не вызывает Оказывает и прямое спазмолитическое действие на сосуды, связанное, по-видимому, с его ингибирующим действием на фосфодиэстеразу. Снижает агрегацию эритроцитов, положительно влияет на состав липидов крови. Применяют при артериальных гипотензиях. В связи с уменьшением нагрузки на сердце используется также при лечении застойной сердечной недостаточности. При гипертензиях его эффекты усиливаются при сочетании с диуретиками, -блокаторами и др. Гипотензивными средствами применяют для снятия вазоконстрикторных реакций на коронарные сосуды. Можно применять празозин и при нарушениях периферического кровообращения. Применяют при консервативном лечении больных с аденомой предстательной железы. Это связано с тем, что блокада А-рецепторов основания мочевого пузыря улучшает динамику кровообращения. Побочные явления: головокружение, головная боль, бессонница, слабость, сухость во рту, тошнота, понос, тахикардия. Обычно эти явления наблюдаются в начале прима препарата, и могу пройти самостоятельно или при снижении дозы. Существует возможностью развития “феномена первой дозы” - постуральной гипоксии вплоть до коллапса. С возрастом гипотензивное действие празозина увеличивается, что требует осторожного применения его у лиц пожилого возраста. Противопоказан при беременности и детям до 12 лет