Средства, влияющие на функции исполнительных органов

109. Сердечные гликозиды. Источники получения. Общая характеристика хи­мического строения. Препараты наперстянки разных видов. Фармакологи­ческие эффекты. Предполагаемый механизм кардиотонического действия. Дигитализация, показания к применению, побочные эффекты.

Сердечные гликозиды – группа ЛС растительного происхождения, которые способны стимулировать работу сердца и не повышать потребность миокарда в кислороде.

Применяются при хронической сердечной недостаточности.

Важное значение для фармакодинамики имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положении C17 стероидного ядра.

- СГ с пятичленным лактоновым кольцом - карденолиды.  - СГ с шестичленное лактоновое кольцо -  буфадиенолиды. 

Карденолидами являются большинство сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секре­те кожных желез жаб

Классификация

1. По своему происхождению - препараты наперстянки шерстистой (дигоксин, ланатозид С); - препараты наперстянки пурпуровой (дигитоксин); - препараты строфанта (строфантин); - препараты ландыша (коргликон) и т.д.

II. По физико-химическим свойствам (степени полярности молекулы) - Высоко полярные, хорошо растворимые в воде (строфантин, коргликон); - Умеренно или средне полярные, растворимы как в воде так и в жирах (дигоксин, ланатозид С) - Низко полярные, хорошо растворимые в жирах (дигитоксин).

III. По фармакокинетическим свойствам - Практически не всасываются при приеме внутрь, действуют быстро, но непродолжительно, вводятся в организм исключительно внутривенно (строфантин, коргликон) - Более чем на половину всасываются при приеме внутрь, действуют быстро и продолжительно (две трети препарата от введенного за сутки остаются в организме), вводятся в организм в/в и перорально (дигоксин, ланатозид С); - Практически полностью всасываются при приеме внутрь (биодоступность препарата приближается к 100%), действуют медленнее и продолжительнее препаратов первой и второй групп, принимаются перорально (дигитоксин).

Продолжительность действия определяется прочностью связывания с белками, скоростью разрушения и выведения из организма. - Препараты первой группы не связываются с альбуминами - Препараты второй группы связываются частично - Препараты третьей группы - полностью. Полярные гликозиды выводятся почками. Поэтому при нарушении функции последних возможна кумуляция препарата (во избежание этого при нарушении выделительной функции почек доза СГ должна быть уменьшена). Неполярные гликозиды в незначительной степени выводятся почками с мочой, и нарушение их выделительной функции в не влияет на экскрецию препарата. Значительное количество всосавшегося в кишечнике неполярного гликозида поступает в печень и выделяется с желчью, а затем вновь реабсорбируется в кишечнике. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией (рециркуляцией) препарата или его печеночно-кишечным кругооборотом.

Биодоступность - количество СГ (%), которое всасывается из ЖКТ при приеме препарата внутрь и попадает в системный кровоток, сохраняя свою фармакологическую активность. - Строфантин очень плохо всасывается, вследствие чего при пероральном приеме он неэффективен. - Дигитоксин полностью всасывается и применяется внутрь. Для получения равного в/в ведению клинического эффекта при пероральном приеме дигоксина и ланатозида С необходим учет коэффициента реабсорбции. Дозы этих препаратов при применении внутрь должны быть больше, чем при парентеральном применении. Коэффициент элиминации - количество СГ (%), которое выводится из организма за сутки по отношению к содержащемуся в нем препарату; являет собой показатель суточных потерь гликозида организмом. - Строфантин обладает самым высоким КЭ равным 40 %. - Дигитоксин выводится 7 % за сутки. - Дигоксин и ланатозид С по КЭ занимают промежуточное положение.

Коэффициент остаточного действия - количество СГ (%), которое остается в организме после его элиминации. В сумме КЭ и КОД составляют величину равную 100 %.

КЭ и КОД отражают степень кумуляции в организме. Наименьшей кумуляцией обладает строфантин, а наибольшей - дигитоксин.

Механизм действия и Фармакодинамические эффекты

Влияние на сократимость, проводимость, возбудимость и автоматизм сердца заключается в блокировании сульфгидрильных групп транспортной Nа+-, К+-АТФазы мембраны миокардиоцитов, что тормозит переход К+ в клетку и выход Nа+ из клетки, в результате происходит дополнительное высвобождение катионов Са++, увеличение концентрации которых внутри клетки, сопровождается активацией сократительной способности миофибрилл и позитивным инотропным эффектом. Усиление силы сокращения, систола становится короткой, но мощной.

- Отрицательное хронотропное действие обусловлено угнетением автоматизма синусового узла, с одной стороны, а с другой - непосредственным и опосредованным влиянием на блуждающий нерв. Удлинение диастолы, улучшение кровоснабжение, увеличение количества макроэргов (покрытие энергии, затрачиваемое на следующее сокращение).

За счет сильной систолы – удлинение диастолы – больше накапливается крови в полостях – по закону Франка Старлинга – чем сильнее волокно растянется, тем сильнее оно сократится.

- Отрицательное дромотропное действие связано с их действием на ткани проводящей системы сердца и ваготропным эффектом. Проявляется замедлением АВ проводимости и возникновением блокад различной степени. Позитивное клиническое значение этот эффект СГ приобретает лишь при тахисистолической форме мерцательной аритмии, переводя последнюю в брадисистолическую (более выгодную с точки зрения нарушений гемодинамики).

- Положительное батмотропное (При интоксикации) действие связано с повышением автоматизма различных отделов предсердий и желудочков миокарда, которое проявляется различными видами аритмий.

- Внекардиальные эффекты: сужение артериол и венул, которое объясняется их прямым миотропным действием и α-адреномиметическим эффектом; увеличение почечного кровотока, клубочковой фильтрации и диуреза; усиливают перистальтику кишечника и боли в животе.

Основными показаниями к назначению - острая и хроническая сердечная недостаточность, мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия. Абсолютным противопоказанием является интоксикация гликозидами.

Назначение СГ

Вводят в два этапа:

1. Насыщение сердечными гликозидами миокарда.

При угнетении 50% сульфгидрильных групп фермента АТФазы = дигитализация= дача полной терапевтической дозы. Клинически: Появление брадикардии и увеличение диуреза (каждый день контроль чсс и диуреза).

Виды дигитализации:

1)Быстрая – 2-3 дня (1-2), только в стационаре строфантин в/в.

2)Умеренная – около недели (3-4 дня), в стационаре – ½ дозы в первый день, а оставшуюся на поровну на остальные дни примерно.

3)Медленная – дигитоксин в малых дозах 10 дней.

Полная терапевтическая доза – то количество СГ (сумма за несколько дней), при которой появился терапевтический эффект.

2. Поддерживающая доза. Должна быть равна количеству СГ, которое человек теряет за сутки

Поддерживающая терапевтическая доза= Полная терапевтическая доза*Кэ/100

Критерии терапевтического действия СГ

- Уменьшение ЧСС до цифр близких в норме 75-77 ударов в минуту

- Нормализация АД

- Уменьшение отеков (повышение диуреза)

- ЭКГ: 1. Удлиняет цикл Р-Р, удлиняет Р-Q, Q-S укорачивает, вольтаж QRS становится выше.

Первые признаки отравления СГ: На фоне резкой брадикардии переходящей в аритмию.

Изменения ЭКГ, резкая брадикардия с переходом в тахиаритмию, возвращение симптомов ХСН; головокружение, шум в ушах, нарушение цветового зрения (в желтых цветах) Экзофтальм.

Меры помощи: Отменить СГ; Динатриевая соль этилендиаминтетраацетата - трилон Б – связывает Ca – выводится ч/з почки с мочой; Препараты калия – панангин; Поляризующая смесь – инсулин+глюкоза+калий; Если не помогает, то KCl под контролем ЭКГ; Унитиол – связывает сердечные гликозиды, которые еще не блокировали АТФазу; Антиаритмические препараты: Бета-адреноблокаторы, Блокаторы кальциевых каналов, лидокаин.

Медикаментозное лечение ХСН (Основные группы препаратов)

- Ингибиторы АПФ

- АРА II (при непереносимости иАПФ)

- Бета-адреноблокаторы (дополнительно к иАПФ)

- Антагонисты рецепторов к альдостерону (вместе с иАПФ и бета-блокаторами при выраженной ХСН и после ОИМ)

- Диуретики (при задержке в организме воды и натрия)

- Сердечные гликозиды (средство выбора при мерцательной аритмии, с осторожностью в малых дозах – при синусовом ритме)

- Этиловые эфиры полиненасыщенных жирных кислот

110. Сердечные гликозиды, используемые при сердечной недостаточ­ности. Характеристика препаратов по особенностям фармакологического действия, скорости наступления эффекта, кумуляции. Принципы дозирования и введения препаратов.

111. Предполагаемый механизм кардиотонического действия сердечных гли­козидов. Фарма­кокинетика сердечных гликозидов. Контроль за действием сердечных гликозидов. Интоксикация. Меры помощи.

112. Антиаритмические средства. Общая характеристика группы. Классификация. Механизм действия блокаторов натриевых каналов (подгруппа хинидина). Влияние на основные параметры работы сердца. Показания к применению, побочные эффекты.

113. Антиаритмические средства, блокаторы натриевых каналов (подгруппа лидокаина и флекаинида). Особенности фармакологического действия, показания к при­менению, побочные эффекты.

114. Антиаритмические средства, блокаторы кальциевых каналов и групп препаратов увеличи­вающих продолжительность потенциала действия. Особенности фармакологического действия, показания к при­менению, побочные эффекты.

115. Антиаритмические средства, влияющие на эфферентную иннервацию сердца. Классификация. Влияние на отделы и параметры работы сердца. Показания к применению, побочное действие.

116. Антиангинальные средства, Основные принципы антиангинального действия этих средств. Классификация. Препараты органических нитратов. Механизм действия нитроглицерина, фармакодинамика, показания к приме­нению, побочное действие.

Антиангинальные средства – ЛС, различной химической структуры и разного механизма действия, применяемые для профилактики и/или купирования приступов ИБС. Эффект этих средств может достигаться 3 способами: 1. Понижение потребности миокарда в кислороде (уменьшению работы сердца). 2. Повышение доставки крови к миокарду 3. Смешанный тип действия.

Классификация антиангинальных средств

Уменьшающие работу сердца и потребность миокарда в кислороде
Органические нитраты и нитриты - Нитроглицерин - Изосорбида мононитрат - Изосорбида динитрат - Эринит - Глицеролтринитрат - производные сиднониминов (молсидомин)	β-адреноблокаторы - Пропранолол (В1+В2) - Атенолол (В1) - Метопролол (В1)	Блокаторы Са-каналов - Нифедипин - Дилтиазем - Верапамил	Ингибиторы If каналов синусового узла - Ивабрадин

Увеличивающие доставку кислорода к миокарду (истинные коронаролитики)
Инг. фосфодиэстеразы - Карбокромен - Эуфиллин - Папаверин	Инг. аденозиндезаминазы - Дипиридамол (курантил) - Дитримин	Стимуляторы β-адренорецепторов - Оксифедрин - Нонахлазин	Препараты рефлекторного действия Валидол-30% р-р ментола в метиловом эфире изовалериановой к-ты

Повышающие устойчивость миокарда к гипоксии
Анаболические стероиды - феноболин - ретаболил - анабол	Антитиреоидные средства - мерказолил	Регуляторы обмена электролитов - панангин - аспаркам	Антибрадикининовые ЛС - продектин	Норм. клеточный гомеостаз - триметазидин (предуктал)

Механизм действия нитратов