6. Какие физико-химические факторы определяют проникновение лекарственных веществ через биологические мембраны? Пассивный и активный транспорт, фильтрация. Ускоренная или обменная диффузия.

Абсорбция (всасывание) - процесс поступления ЛВ из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему. Всасывание ЛВ осуществляется по нескольким механизмам: Факторы, влияющие на абсорбцию - Пути введения - Физико-химические свойства ЛВ

- Пассивная и облегченная диффузия - транспорт ЛВ через биомембраны в направлении градиента концентрации до тех пор, пока по обе стороны мембраны концентрации ЛВ станут равными. Этот процесс не нуждается в энергии. - Пассивная диффузия - основной механизм всасывания ЛВ через мембрану клеток. Таким путем всасываются липофильные неполярные ЛВ. Чем выше липофильность ЛВ, тем легче они проникают через клеточную мембрану. Этот механизм всасывания ограничен размерами лекарственных веществ, поскольку диаметр пор составляет примерно 0,4 нм (нм = 1.10-9 м). Через такие поры могут проникать молекулы, размер которые не превышает размера пор в мембране (вода, мочевина, некоторые ионы). - Облегченная диффузия осуществляется с участием белков-переносчиков. Характеризуется более высокой скоростью и высокой специфичностью. Таким путем переносятся ионы и крупные гидрофильные молекулы ЛВ (глюкоза) - Обменная диффузия — при этом виде транспорта веществ может происходить обмен молекулами одного и того же вещества, находящимися по разные стороны мембраны. Концентрация вещества с каждой стороны мембраны остается при этом неизменной. - Фильтрация - проникновение ЛВ через водные поры и через межклеточные промежутки (2-4 нм) в стенке кровеносных сосудов и в мембранах клеток - Активный транспорт - участие транспортных систем клеточных мембран, которые связываются с молекулами ЛВ и переносят их через мембрану. - Пиноцитоз - частицы веществ, содержащие крупные молекулы или агрегаты молекул, соприкасаются с наружной поверхностью мембраны, затем окружаются ею с образованием пузырька, погружающегося внутрь клетки. Путем пиноцитоза осуществляется транспорт в клетку макромолекул.

7. Характеристика путей введения и поступления лекарственных веществ в организм. Примеры различий всасывания лекарственных веществ. Биодоступность лекарств. Ее зависимость от рН среды и рК лекарства

Путь введения определяет: - скорость наступления эффекта - его выраженность - продолжительность Энтеральные пути введения (через ЖКТ)

Введение ЛС через рот (перорально) самый простой и удобный способ, он не требует стерильности препарата и специально обученного персонала. Всасывание ЛВ, имеющих кислый характер начинается уже в желудке (барбитуратов, кислоты —ацетилсалициловой) но большинство ЛВ всасывается в кровь в тонком кишечнике, где имеется большая всасывающая поверхность и интенсивное кровоснабжение.

Недостатки: 1. Скорость наступления эффекта (15-40 мин) 2. Неточность дозирования (частичное разрушение ЛВ пищеварительными ферментами, ферментативная инактивация при первом прохождении через печень) 3. Невозможность использования некоторых ЛВ из-за их полного разрушения в ЖКТ (пенициллины, инсулин) или нарушения процесса их всасывания (стрептомицин, гликозиды строфанта).

Введение на язык (лингвально), под язык (сублингвально) и за щеку (трансбуккально) - просты и доступны для больного. Вследствие богатого кровоснабжения СО полости рта, всасывание ЛВ происходит довольно быстро. После всасывания они поступают в общий кровоток, минуя печень.
Преимущества: Быстрое всасывание через слизистую оболочку полости рта; концентрация ЛВ выше, т.к. оно не метаболизируется в печени, не разрушается секретами ЖКТ, не связывается пищей.	Недостатки: 1. Не все ЛВ проникают через слизистую оболочку полости рта 2. ЛП должен быть безопасен для слизистой, обладать определенными органолептическими свойствами. 3. Раздражают слизистую, вызывают обильное слюноотделение, которое приводит к заглатыванию значительной части ЛП.

Введение в прямую кишку (ректально) назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах, объемом до 50-100 мл. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрии. Из прямой кишки ЛВ всасываются медленно. Из-за отсутствия ферментов в прямой кишке вводимые ЛВ не подвергаются расщеплению, поэтому ЛВ белковой, жировой и полисахаридной возможно назначать только для местного воздействия в виде лекарственных микроклизм.

Преимущества 1. Возможность применения тогда, когда невозможно введение через рот: при рвоте, нарушении глотания, в бессознательном состоянии пациента, поражении СО желудка. 2. Вводимые ЛВ резорбтивного действия попадают в системный кровоток, минуя печень, а, следовательно, не подвергаются «эффекту первичного прохож

Недостатки 1. Неудобство применения 2. Небольшая площадь всасывающей поверхности и непродолжительное время контакта ЛВ со СО (ребенку бывает трудно удержать ЛП в кишке): 3. Раздражающее действие ЛВ на СО, вследствие чего может возниккуть проктит. 4. ЛВ белковой, жировой и полисахаридной природы, ввиду невозможности их всасывания из толстого кишечника и достижения резорбтивного действия, допустимо применять только для местного воздействия в виде лекарственных микроклизм.

Парентеральные пути введения (минуя ЖКТ).

Внутривенный способ

Преимущества: 1. Вводимые ЛВ сразу попадают в системный кровоток, минуя печень, не подвергаются «эффекту первичного прохождения», таким образом, достигается 100% биодоступность; 2. Быстрое достижение терапевтического эффекта: 3. Возможность точного расчета дозы ЛВ в крови; 4. Возможность введения ЛВ, разрушающихся при других путях введения; 5. Возможность длительных инфузий, обеспечивающих стабильную концентрацию: 6. Введение больших объёмов.

Недостатки и ограничения: 1. Необходимость участия квалифицированного медицинского персонала; 2. Необходимость соблюдения стерильных условий; 3. Возможность развития некоторых осложнений (гематомы, тромбоз, эмболия и пр.); 4. Эмоциональный стресс для больного, болезненность 5. Такой способ введения непригоден для липофильных ЛВ.

Внутриартериальный путь - введение ЛВ в артерию, питающую кровью определенный орган, дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые ЛС, а также антибиотики.

Внутримышечный путь - мышечная ткань имеет хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание ЛВ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови. В/м вводят водные растворы (до 19 мл), а для обеспечения длительного эффекта — эмульсии и суспензии. ЛВ вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы, а также в мышцы передне-наружной поверхности бедра, задней поверхности плеча, прямые мышцы живота и в подлопаточную область.

Преимущества: 1. Медленное всасывание. 2. Возможность введения ЛВ, разрушающихся при других путях введения. 3. Возможность создать "депо" ЛВ в месте введения.

Недостатки и ограничения: 1. Болезненность и эмоциональный стресс для больного; 2. Необходимость участия квалифицированного медицинского персонала; 3. Необходимость соблюдения стерильности; 4. Неэффективность при выраженных нарушениях местного кровообращения (шок, сахарный диабет, низкое артериальное давление): 5. Нельзя вводить ЛВ с выраженным местно раздражающим действием.

Подкожный путь - из подкожной клетчатки ЛВ в кровь всасываются несколько медленнее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение в подкожной клетчатке менее интенсивно. Подкожно вводят водные растворы (быстро — до 2 мл, медленно - до нескольких литров в сутки), газы, эмульсии, суспензии. Обычно для инъекции используется околопупочная область.

Преимущества: 1. Обеспечение надежности действия ЛВ 2. Возможность их введения больными самостоятельно.

Недостатки: 1. Под кожу нельзя вводить растворы раздражающих веществ, которые могут вызвать некроз тканей. 2. При недостаточности периферического кровообращения (шок) подкожно введенные ЛВ всасываются слабо. 3. Повторные инъекции инсулина вызывают атрофию жировой ткани, что сопровождается колебаниями его всасываемости. 4. Часто использовать этот путь введения нельзя из-за накопления посторонних частиц в соединительной ткани и образования вокруг мест инъекций гранулем.

Ингаляционный путь - вводят ЛВ как местного, так и системного воздействия: газообразные вещества, пары летучих жидкостей, аэрозоли (взвесь мельчайших частиц растворов) мелкодисперсные порошки для ингаляции В респираторный отдел попадают частицы в диаметре 5 мкм, если диаметр 2 мкм - они достигают терминальных бронхиол. Виды ингаляций 1. Паровые - наиболее распространенные ингаляции 2. Сухие - вдыхание ЛС в виде порошка через специальные распылители. Именно подобный вид ингаляций применяется, в том числе и при бронхиальной астме. 3. Тепловлажные - для его проведения необходим компрессор - вдыхание влажного воздуха температурой приблизительно в 40 градусов. 4. Аэрозольные - распыление ЛС в форме аэрозоля с помощью небулайзера или специального баллончика.

Преимущества: 1. Действуют непосредственно в месте патологического процесса в дыхательных путях 2. ЛВ попадает в очаг поражения, минуя печень, в неизмененном виде, что обусловливает его высокую концентрацию в крови.

Недостатки: 1. При резком нарушении бронхиальной проходимости лекарство плохо проникает в патологический очаг; 2. Раздражающее действие лекарства на слизистую оболочку дыхательных путей. 3. Быстрое снижение локальной концентрации.

Трансдермальный путь - в этом случае ЛВ в форме гелей, мазей или пластырей наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь и оказывают местное действие. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную концентрацию лекарственного вещества в крови Для улучшения всасывания может использоваться фонофорез или электрофорез.
Преимущества: 1. Возможность ввода лекарственных препаратов через эпидермис, минуя ЖКТ 2. Отсутствие проблем, связанных с внутримышечным или пероральным способами введения 3. Возможность создания локальной высокой концентрации при минимальном системном эффекте 4. Возможность немедленно прекратить лечение 5. Простой способ использования	Недостатки: 1. Некоторый процент вероятности возникновения кожной аллергической реакции или индивидуальной непереносимости лекарства 2. Необходимо больше времени для начала действия ЛС по сравнению, например, с инъекционными лекарственными формами. 3. Лишь небольшой процент ЛВ может проникнуть в кожу из пластыря, что обусловливает необходимость комбинации с системными лекарственными формами.

2. Введение лекарственных веществ — под оболочки мозга используется для специальных видов обезболивания (перидуральная спинномозговая анестезия) и введения АБ при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга. При этом особенно важно — соблюдать стерильность и применять ЛВ, полностью лишенные раздражающих свойств. ЛВ можно вводить так же: внутрибрюшинно; внутриплеврально; в стенку и в просвет органа (введение стимуляторов мускулатуры матки в тело матки, кардиотонических средств в сердце); на СО носа; на слизистую оболочку глаза; в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите).

Биодоступность (Е, %) - доля введенной в организм дозы ЛВ, поступившая в системный кровоток в неизменном виде. - Абсолютная - величина, характеризующая долю поглощенного ЛВ при внесосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения. - Относительная - величина, определяющая биодоступность ЛВ относительно его биодоступности в другой лекарственной форме, принятой за стандарт. Если в качестве стандарта принимается внутривенное введение, то относительная биодоступность соответствует При в/в введении ЛВ в полном объеме ив неизменном виде поступают в системный кровоток, поэтому их биодоступность составляет 1 (Е=100%).При других путях введения биодоступность <1 (Е<100%) PH является физиологическим фактором, оказывающим влияние на скорость диффузии частиц ЛВ.

В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелоч­ной среде — ионизация кислых соединений. Однако при этом сле­дует учитывать показатель рК_а — отрицательный логарифм константы ионизации. Численно рК_а равен рН, при котором ионизирована половина молекул соединения.

8. Распределение лекарств в биологических жидкостях и тканях организма, их перераспределение. Причины, регулирующие плазменные концентрации лекарственных веществ. Понятие о T_1/2 и значение этого фармакокинетического параметра для фармакодинамической характеристики вещества.

Распределение - переход ЛВ из системного кровотока в органы и ткани организма. Большинство ЛВ распределяется неравномерно, и лишь незначительная часть - относительно равномерно. Факторы, влияющие на распределения - физико-химические свойства - степень связывания с белками плазм - интенсивность регионарного кровотока - состояние биологических барьеров

ЛВ, находящиеся в крови Связанная с белками фракция ЛВ не способна попадать в ткани, не активна

Свободная фракция - та часть ЛВ, которая растворена в водной фазе плазмы (составляет от 1%) и производит эффект! - Взаимодействует с рецепторами - Перераспределяется в органы и ткани - Подвергается биотрансформации - Выделяется в неизменном виде и после биотрансформации

После попадания в системный кровоток ЛВ распределяются в различных тканях организма. Характер распределения ЛВ определяется их растворимостью в воде и липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Через клетки тканей, имеющих белково- фосфолипидные мембраны, гидрофильные молекулы не проходят и попадают внутрь клеток только с помощью транспортных систем. Липофильные и неионизированные молекулы хорошо проникают через липидные клеточные мембраны.

ЛВ быстро попадают в те органы и ткани, которые имеют интенсивное кровоснабжение (сердце, печень, почки). Переход ЛВ в мышцы, слизистые оболочки, кожу, жировую ткань происходит медленнее, так как скорость кровотока в них ниже.

Биологические (гисто-гематические) барьеры - стенки капилляров. Они играют существенную роль в распределении ЛВ (мозг, плацента, половые железы, глаза, щитовидная железа) - Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - состоит из мембран эндотелия сосудов головного мозга и глиальных нервных клеток. Он отделяет ткань мозга и спинномозговую жидкость от крови (исключение - триггерная зона рвотного центра). При некоторых — патологических состояниях проницаемость ГЭБ для ЛВ повышается. Через ГЭБ липофильные ЛВ часто переходят по механизму простой диффузии со скоростью, пропорциональной их растворимости в липидах. Хорошо проходят неионизированные соединения. Гидрофильные полярные соединения переходят через этот барьер путем активного транспорта. - Плацентарный барьер - между матерью и плодом. Через плаценту путем простой диффузии переходят липидорастворимые и неионизированные соединения.

9. Факторы, изменяющие действие лекарственных веществ. Доза лекарственного вещества, виды доз. Особенности дозирования лекарственных веществ у детей.

Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику:

- Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы) - Свойства организма (пол, возраст, генетические особенности, функциональное состояние, патологическое состояние) - Порядок назначения лекарств (время назначения, повторное применение, комбинированное применение)

Доза – количество вещества, введенное или попавшее в организм, выражается в весовых, объемных или условных единицах. Может меняться в зависимости от возраста, пути введения, желаемого эффекта.

- Пороговые – для каждого вещества имеется минимально действующая, или пороговая доза, ниже которой действие не проявляется - Терапевтические – дозы выше пороговой могут быть использованы для лечебных целей, если они не вызывают отравлений. - Токсические - Минимальная терапевтическая доза – минимальное количество препарата, вызывающее терапевтический эффект - Средняя терапевтическая доза – диапазон доз, в которых лекарство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие - Максимальная терапевтическая доза – максимальное количество препарата, не вызывающая интоксикацию Широтой терапевтического действия - диапазон между пороговой и минимальной токсической дозой. Чем больше широта терапевтического действия ЛВ, тем меньше опасность возникиовения токсических явлений в процессе лечения.

Виды доз ЛС:

- Разовая доза - количество ЛВ на один прием - Суточная доза - количество ЛВ, назначаемое на сутки в один или несколько приемов - Курсовая доза - общее количество ЛВ на курс лечения - Ударная доза - количество ЛВ, достаточное для создания в начале лечения высокой концентрации в организме - Токсические и смертельные дозы - дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты (отравление) или вызывать смерть. - Загрузочная (вводная) доза - кол-во вводимого ЛВ, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: - Поддерживающая доза - систематически вводимое количество ЛВ, которое компенсирует потери ЛВ с клиренсом:

Для ядовитых и сильнодействующих ЛВ устанавливаются специальными постановлениями Государственного фармакопейного комитета так называемые высшие терапевтические дозы (разовая и суточная)

Единицы дозирования ЛС

1) В граммах или долях грамма ЛВ 2) На 1 кг массы тела (1 мг/кг, 1 мкг/кг) 3) На 1 кв.м площади поверхности тела; 4) В об. % - концентрация во вдыхаемой воздушной смеси; 5) На год жизни (в педиатрии); 6) Пересчет дозы ЛС для детей

Возраст ребенка	Высшая доза препарата
До года 1 год 2 года 4 года 6 лет 14 лет	1/24 - 1/12 1/12 1/8 1/6 1/2 1/2

Наиболее оптимальной для расчета дозы является схема Ленарта, которая учитывает массу и возраст ребенка : K= 2 * возраст (в годах) + масса тела,

10. Элиминация лекарственных веществ. Понятие о T_1/2 и значение этой величины для фармакокинетической характеристики лекарства. Почки как основной элиминирующий орган. Почечный клиренс лекарств, его связь с клиренсом креатинина.

Большинство ЛВ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформации. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, мало-специфичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одно вещество может задерживать секрецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и выводятся почками. Выведение слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации. Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований — в кислую. ЛВ могут выделяться через ЖКТ(выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие ЛВ выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом. У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка. Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином «элиминация». Для характеристики элиминации используют константу элиминации — ке1 (ке) и период полуэлиминации - t1/2. Константа элиминации показывает, какая часть вещества элиминируется в единицу времени.

Период полуэлиминации — t1/2 — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. В основное время элиминации t1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное элиминации. Клиренс – показатель того, какое количество плазмы крови освобождается от вещества в единицу времени. Выделяют почечный Clr и внепочечный Cler. Clr = (Vu*Cu)/Cp

Клиренс креатинина – количество крови, которое почки могут очистить от креатинина за одну минуту.

11. Биотрансформация лекарственных веществ: основные места превращения лекарственных веществ, фазы биотрансформации, реакции биотрансформации. Микросомальная и немикросомальная биотрансформация. Ферменты, участвующие в этих процессах. Феномены индукции и ингибирования микросомальных ферментов печени.

Большинство ЛВ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). В биотрансформации ЛВ принимают участие многие ферменты (печени, кишечника, плазмы), но важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. В порядке убывания обезвреживающей активности органы располагаются так: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. Наиболее часто этот процесс сопровождается потерей биологической активности и повышением гидрофильности!

Фазы I. Метаболическая трансформация - изменение химической структуры молекулы (несинтетическая фаза) - превращение ЛВ за счет окисления, восстановления, гидролиза, алкилирования и деалкилирования. Реакции этой фазы катализируются ферментами 2-х видов - микросомальными (расположены в ЭПС гепатоцитов и неспецифичны к субстратам) и немикросомальными (расположены за пределами ЭПС и обладают субстратной специфичностью). II. Конъюгация (синтетическая фаза)- биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к ЛВ или его метаболитам (после I фазы) ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот). Является обязательной фазой биотрансформации ЛВ. Образуются метаболиты, в тч. реактивные, подготовленные к выведению.

III. Элиминация - удаление ЛВ из организма в результате биотрансформации и экскреции, которая количественно выражается квотой элиминации - количеством выделенного ЛВ за сугки в процентах от введенной дозы.

ЛВ, метаболизм которых протекает в печени, подразделяют Вещества с высоким печёночным клиренсом - характерна высокая степень извлечения (экстракции) из крови, что обусловлено значительной активностью (ёмкостью) метаболизирующих их ферментных систем. Поскольку такие ЛВ быстро и легко метаболизируются в печени, клиренс их зависит от величины и скорости печёночного кровотока.

Вещества с низким печёночным клиренсом - печеночный клиренс зависит не от скорости печёночного кровотока, а от активности ферментов и степени связывания ЛВ с белками крови.