диссертации / 62
.pdf281
P=0,003, Z-критерий (СПИПН – M-APACHE II и СПИПН – шкала Д.А. Тагановича); P=0,005, Z-критерий (CПИПН – шкала С.И. Третьяка с соавт.).
Разработка проблемы раннего прогнозирования ИПН на основании использования общедоступных клинико-лабораторных и инструментальных показателей привела нас к изучению прогностических возможностей еще одного достаточно доступного метода исследования – измерения внутрибрюшного давления. Данный метод исследования у больных с панкреонекрозом используется в отделении интенсивной терапии и реанимации нашей клиники с 2005 года. В части исследований мы работаем в составе Международной рабочей группы по изучению абдоминального компартмент-синдрома [232]. Данные литературы свидетельствуют, что абдоминальный компартмент-синдром у больных с острым некротизирующим панкреатитом может не только характеризовать степень и динамику воспалительного процесса в брюшной полости и забрюшинном пространстве, но и высокое ВБД является критерием тяжести полиорганной недостаточности. Необходимость измерения внутрибрюшного давления обусловлена особенностью течения тяжелого острого панкреатита – АКС увеличивает риск бактериальной транслокации с развитием синдрома системного воспалительного ответа. Поэтому в наших исследованиях мы предположили, что уровень ВБД является независимым предиктором возможного развития инфекционных осложнений панкреонекроза.
При изучении информативности показателя ВБД для прогнозирования и диагностики инфицированного панкреонекроза выявлено, что при поступлении и в течение первых суток пребывания в ОАРИТ повышенное внутрибрюшное давление (>12 мм рт.ст.) выявлено у 83,4% больных острым некротизирующим панкреатитом. Высокое внутрибрюшное давление, сохраняющееся в течение 5 суток заболевания тяжелым острым панкреатитом, свидетельствует о высокой вероятности развития ИПН. У больных острым некротизирующим панкреатитом, у которых в катамнезе развился инфицированный панкреонекроз, в первые сутки пребывания в ОАРИТ отмечалось статистически значимое более высокое ВБД, чем у больных со стерильным панкреонекрозом. Уровень ВБД (cut off=17,5 мм рт.ст.) в
282
начале заболевания является ценным прогностическим критерием вероятного развития инфицированного панкреонекроза с 90%-ной чувствительностью (95%ДИ
83-97%), 78%-ной специфичностью (68-88%), ППЦ – 92% (86-98%), ОПЦ – 88% (80-96%) и общей точностью – 84% (77-91). Следует отметить, что ВБД в нашей клинике измеряется, начиная с 2005 года. Учитывая хорошие прогностические возможности данного метода для выявления пациентов группы риска по развитию инфицированного панкреонекроза, мы в настоящее время продолжаем исследования со СПИПН-2 с включением уровня ВБД в качестве одного их входных параметров на выборке пациентов с 2005 по 2012 гг.
Таким образом, мы разработали и внедрили «Систему прогнозирования ИПН», основанную на использовании традиционных клинико-лабораторных методов исследования, объединенных с помощью метода интеллектуального анализа данных. Разработанная система поддержки принятия решений показала достаточно хорошие прогностические возможности. Измерение ВБД у больных с ТОП, по нашим данным, также является ценным прогностическим критерием вероятного развития инфицированного панкреонекроза. Использование компьютерного прогнозирования с помощью «Системы прогнозирования ИПН» и выявление > 50% вероятности развития инфицированного панкреонекроза позволяет выделить группу больных с ТОП, угрожаемых по развитию инфицированного панкреонекроза.
Раннее прогнозирование вероятности развития инфицированного панкреонекроза позволяет начать интенсивную профилактику инфекционных осложнений ТОП. Острый некротизирующий панкреатит – это первично асептический некроз поджелудочной железы, инфицирование изначально стерильных зон панкреонекроза обусловлено транслокацией условно-патогенной микрофлоры эндогенного происхождения. Своевременно начатая интенсивная терапия и профилактика может предупредить инфекционные осложнения, позволяет добиться асептического течения заболевания. В настоящее время весьма актуальной является разработка методов комплексной профилактики гнойных осложнений панкреонекроза,
283
основанной на использовании способов лечения с доказанной эффективностью. В нашей клинике мы считаем, что первостепенное значение в профилактике инфекционных осложнений панкреонекроза имеет ранняя интенсивная терапия заболевания. Большей части больных с острым некротизирующим панкреатитом проводили комплексную интенсивную терапию в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. «Базисная» интенсивная терапия панкреонекроза включала следующие мероприятия: 1) нормализация объема циркулирующей крови; 2) подавление секреторной функции поджелудочной железы; 3) антибактериальная профилактика; 4) парентеральное питание с использованием растворов аминокислот, концентрированных растворов глюкозы с инсулином; 5) респираторная терапия; 6) лечение пареза желудочно-кишечного тракта; 7) устранение болевого синдрома, десенсибилизирующая, спазмолитическая терапия и др.
У больных с ТОП группы риска по развитию инфекционных осложнений панкреонекроза использовался «усиленный» лечебный комплекс. «Усиленная» терапия тяжелого острого панкреатита включала: 1) интенсивная терапия в ОАРИТ с включением всего комплекса «терапии обрыва» заболевания, в том числе, подавление внешней секреции поджелудочной железы с использованием октреотида, антиферментная терапия овомином; 2) антибиотики, «пенетрирующие» в ткань поджелудочной железы и окружающей клетчатки в период воспаления (цефалоспорины III-IV поколений, фторхинолоны, карбепенемы; 3) экстракорпоральная детоксикация (биоспецифическая гемосорбция на «Овосорбе»); 4) непрямая лимфотропная антибактериальная профилактика; 5) внутритканевой электрофонофорез; 6) селективная деконтаминация кишечника; 7) миниинвазивное хирургическое лечение (пункционно-дренирующие манипуляции под УЗ-контролем, лечебная лапароскопия); 8) нутритивная поддержка; 9) профилактика стресс-язв; 10) гепаринотерапия; 11) продленная эпидуральная анальгезия местными анестетиками и др.
По нашим данным, благодаря комплексной профилактике инфекционных осложнений ТОП, начатой в ферментативной фазе заболевания, удалось достичь
284
статистически значимого снижения числа больных с инфекционными осложнениями панкреонекроза. В группе пациентов с ТОП, поступивших в УГОКБ по «скорой помощи» в ферментативную фазу заболевания и получивших базисное лечение (период с 1995 по 2000 гг.), инфицированный панкреонекроз установлен в 37,0% больных с тяжелым острым панкреатитом. В группе пациентов с ТОП, у которых помимо базисного лечения использовался «усиленный» комплекс (20062009 гг.), инфекционные осложнения диагностированы у 24,1% от общего числа больных ТОП (P=0,042; двухсторонний точный критерий Фишера). Снижение абсолютного риска развития инфекционных осложнений панкреонекроза при «усиленном» раннем комплексном лечении ТОП составило 12,9%. Исходя из этого число больных, которых необходимо пролечить (ЧБНЛ), чтобы получить эффект у одного больного, составило 7,8 (у каждого восьмого пациента получен положительный эффект, выражающийся в предотвращении развития инфекционных осложнений панкреонекроза).
По нашим данным в исследуемой выборке (группа «базисного» лечения панкреонекроза) летальность составила 20,4 %, в основной группе («базисное» и «усиленное» лечение) – 10,3% (P=0,042; двухсторонний точный критерий Фишера). Снижение абсолютного риска летального исхода при «усиленном» раннем комплексном лечении ТОП составило 10,1%. ЧБНЛ составил 10,0 – при использовании комплексного раннего лечения ТОП, профилактики инфекционных осложнений, у каждого десятого больного получен положительный эффект, выражающийся в предотвращении летального исхода. Мы, конечно, осознаем, что указанное улучшение результатов лечения больных с ТОП, поступивших в УГОКБ в начале заболевания (в стадии ферментной токсемии) в период 2006-2009 гг., произошло благодаря не только применению «усиленного» лечебного комплекса. Считаем, что положительную роль сыграло комплексное использование и других составляющих использующейся лечебно-диагностической тактики – целенаправленной диагностики и адекватного хирургического лечения больных с ИПН.
285
Пункционно-дренажные методы под УЗ-контролем мы начали использовать
вклинике в 1998 г. Острое жидкостное образование формируется в результате острого воспалительно-деструктивного процесса, ферментативного аутолиза, повреждения панкреатических протоков разной локализации и диаметра. ОЖО включает в себя тканевую жидкость, панкреатический сок, некротические ткани, кровь и воспалительные элементы. Поэтому мы, также как и А.М. Федорук (2007) [144], считаем важным удалять ОЖО в ранних сроках заболевания с целью профилактики инфекционных осложнений панкреонекроза. Проведенные нами исследования показывают, что чрескожные миниинвазивные вмешательства в ранние сроки заболевания являются клинически эффективными в составе комплексной профилактики инфекционных осложнений панкреонекроза. Кроме того отмечены другие положительные стороны миниинвазивного лечения под УЗконтролем: предотвращается опорожнение ОЖО в брюшную полость с развитием панкреатогенного перитонита, минимизируется развитие аррозивных кровотечений в полость ОЖО или панкреатических кист. Также очень важны результаты микроскопического и бактериологического исследования содержимого ОЖО для определения прогноза, клинико-морфологической формы ТОП, коррекции лечебной тактики.
По мнению большинства исследователей, несмотря на определенные успехи
впрофилактике инфекционных осложнений панкреонекроза, консервативная терапия и профилактика инфицированного панкреонекроза эффективна только в 3565% случаев ТОП. У остальных больных даже целенаправленная профилактика не предотвращает развитие инфекционных осложнений в некротизированной поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке. Поэтому на 2-3 неделе
заболевания важно своевременно диагностировать инфекционные осложнения,
так как идентификация инфицированного панкреонекроза приводит к смене даль-
нейшей тактики лечения. Если стерильный панкреонекроз в большинстве случаев лечится консервативно, то при диагностике панкреатической инфекции показана неотложная операция. В ином случае, если по каким-либо причинам не проводит-
286
ся соответствующее оперативное лечение, в группе больных инфицированным панкреонекрозом отмечается 100% летальность из-за генерализации инфекции.
Даже при наличии распространенного панкреонекроза летальность не превышает
10% до тех пор, пока очаг некротической деструкции остается стерильным. За-
поздалая диагностика инфицированного панкреонекроза ведет к несвоевременно-
му выполнению оперативного вмешательства, прогрессированию сепсиса, росту летальности от острого панкреатита в целом. Учитывая, что панкреонекроз со-
провождается развитием системной воспалительной реакции даже при отсутствии инфекции, а традиционно используемые клинико-лабораторные показатели воспаления не являются специфичными и чувствительными для диагностики панкреатической инфекции, весьма актуальным является поиск новых эффективных способов диагностики инфицированного панкреонекроза.
Проведенный нами анализ данных с помощью ИНС позволил выделить 14 признаков, которые в составе «Системы диагностики ИПН» позволяют с высокой вероятностью провести диагностику инфекционных осложнений панкреонекроза. В число информативных показателей вошли традиционные клинические исследования («время от начала заболевания», «ранние операции в анамнезе», «стационарное лечение ОП в анамнезе», «индекс массы тела», «температура тела», «частота сердечных сокращений», «частота дыхания», «вздутие живота», «эффект от консервативного лечения в течение 24 часов»); лабораторные показатели («лейкоциты крови», «СОЭ», «число палочкоядерных форм лейкоцитов», «глюкоза сыворотки крови») и инструментальные данные («наличие инфильтрата или жидкостных скоплений»).
Нами проведено изучение диагностической эффективности «Системы диагностики инфицированного панкреонекроза». Проверка валидности системы диагностики ИПН проводилась на «экзаменационной» группе больных, не вошедшей в обучающую выборку и группу тестирования. «Система диагностики ИПН» продемонстрировала «очень хорошее» качество диагностической модели в распознавании инфицированного панкреонекроза – площадь под ROC-кривой 0,854 (0,791-
287
0,917). СДИПН в исследуемой выборке больных продемонстрировала чувстви-
тельность – 82,2% (75,7-88,7), специфичность – 88,0% (82,5-93,5), ППЦ – 78,7% (71,7-85,7), ОПЦ – 90,1% (84,9-95,3), общая точность – 85,9% (80,0-91,8). При сравнительном изучении диагностических возможностей (AUC) СПИПН, M- APACHE II, IPS и ССВР 3-4 выявлены статистически значимые различия:
СДИПН – IPS, P=0,03; СДИПН – ССВР 3-4, P=0,005; СДИПН – M-APACHE II, P=0,001 (индекс Z, J. Hanley).
Следует отметить, что разработанная нами компьютерная система позволяет в едином цикле осуществлять две основные задачи компьютерной поддержки врача у больных с ТОП, а именно: осуществлять прогнозирование инфекционных осложнений панкреонекроза в ранние сроки заболевания и выполнять дифференциальную диагностику стерильного и инфицированного панкреонекроза в динамике заболевания. В результате использования «Системы диагностики ИПН» возможно выделение больных с высокой вероятностью наличия у них инфицированного панкреонекроза. У больных с ТОП проведено изучение диагностических возможностей С-реактивного белка, прокальцитонинового теста, показателей анизотропии ткани поджелудочной железы по данным КТ-исследования и тонкоигольной аспирационной биопсии под УЗ-наведением для дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза.
Мы имели возможность изучить и сравнить диагностическую ценность двух методик определения концентрации ПКТ плазмы крови: иммунохроматографического и иммунолюминометрического (экспресс-диагностика) методов. Данные наших исследований позволяют заключить, что определение СРБ и ПКТ может использоваться в диагностике инфекционных осложнений панкреонекроза. Пороговым уровнем, подтверждающим инфицирование очагов панкреонекроза, является концентрация ПКТ >2,4 нг/мл. При этих значениях прокальцитонина тест обладает общей точностью 69,2% (55,0-83,4). Для СРБ оптимален порог разделения 96 мг/л – при этих значениях СРБ-тест обладает общей точностью 66,7% (51,9-81,5).
288
Говоря об информативности инструментальных методов диагностики панкреонекроза, необходимо отметить тот факт, что ультразвуковое исследование как основной метод визуализации в панкреатологии, позволяет в большинстве наблюдений дифференцировать лишь жидкостные образования. Однако графическая регистрация состояния поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки не обеспечивает получение так необходимой для хирургов диагностической информации в плане разграничения стерильного или инфицированного характера некротического процесса. На сегодняшнем этапе развития диагностических технологий основным методом своевременной и точной дифференциальной диагностики стерильных и инфицированных форм является чрескожная пункция, проводимая под УЗ-наведением с последующим бактериологическим исследованием биоматериала для определения вида микроорганизмов и их чувствительности к антибиотикам. К сожалению, использование этой методики не всегда возможно, что объясняется различной оснащенностью лечебных учреждений и отсутствием достаточного опыта и навыков в проведении этого исследования.
В результате проведенных нами исследований установлено, что отсутствие бактерий в окрашенном мазке после ТИАБ не позволяет судить об неинфицированности пунктата, в то время как определение бактерий в окрашенном мазке в большинстве случаев подтверждалось положительными результатами бактериологического исследования. При анализе данных микробиологических исследований на видовую специфичность микрофлоры было выявлено, что наиболее часто идентифицировались E.coli, золотистый стафилококк, энтерококк, дрожжевые грибы рода Candida, синегнойная инфекция, acinetobacter, а также ассоциации этих микроорганизмов. Чувствительность ТИАБ путем выявления микрофлоры в окрашенном мазке в диагностике ИПН составила 84,2% (75,4-93,0), специ-
фичность – 96,6% (92,7-100,0), ППЦ – 97,0% (93,1-100,0), ОПЦ – 82,4% (73,2- 91,6), общая точность – 89,6% (82,5-96,7). Чувствительность ТИАБ по количеству лейкоцитов в нативном мазке более «18-20 в поле зрения» в диагностике ИПН со-
289
ставила 52,6% (40,7-64,5), специфичность – 75,9% (65,7-86,1), ППЦ – 74,1% (63,7- 84,5), ОПЦ – 55,0% (43,2-66,8), общая точность – 62,7% (51,3-74,1).
Нами также разработан и исследован новый способ дифференциальной диагностики стерильного и инфицированного панкреонекроза на основе анализа анизотропии КТ-изображений. Исследования продемонстрировали, что вычисление анизотропии тканей на основе анализа КТ-изображений позволяет выявить определенные изменения, возникающие в результате нарушения локальной структуры ткани поджелудочной железы, парапанкреатической клетчатки при секвестрации и гнойном расплавлении. Данный метод анализа КТ-изображений предоставляет врачу-рентгенологу новый инструмент количественной оценки возникших изменений в поджелудочной железе путем добавления к стандартной визуализации возможностей компьютерного анализа. Метод позволяет на основе компьютерного анализа КТ-изображений проводить диагностику гнойно-септических осложнений тяжелого острого панкреатита. Нами установлено, что оптимальным пороговым значением для параметра анизотропии F1 как показателя инфицированного панкреонекроза является 3,3 ед. (чувствительность – 87,5% (77,3-97,7) и специфич-
ность – 99,8% (98,4-100,0)); для F2 – 4,7 ед. (чувствительность – 99,8% (98,4- 100,0), специфичность – 97,3% (92,2-100,0)); для F3 – 8,5 ед. (68,6% (54,0-83,2) и 95,7% (89,3-100,0) соответственно) и для G – 40 ед. (99,8% (98,4-100,0) и 56,5% (41,0-72,0) соответственно). При этом в случае выявления какого-либо из значений F1, F2, F3, G выше пороговых диагностируется инфицированный панкреонекроз, а при определении всех показателей F1, F2, F3, G ниже пороговых значений правомочен диагноз «стерильный панкреонекроз». В случае получения характерных для СПН показателей анизотропии КТ-изображений, но результатах компьютерного мониторинга с помощью СДИПН, свидетельствующих о возможном развитии ИПН, рекомендуется повторное КТ-исследование в динамике заболевания с дополнительной оценкой показателей анизотропии.
Одним из основных результатов исследования стало создание «Клинического алгоритма диагностики инфицированного панкреонекроза». В этом алго-
290
ритме получили отражение как данные наших исследований, основой которых явилось использование доступных в стационарах любого уровня клиниколабораторных параметров, так и доказательных данных международной практики. В данном клиническом алгоритме предусматривается последовательное использование критериев второго функционального блока СПИДИПН (диагностика ИПН), уровня СРБ, прокальцитонинового теста, показателей анизотропии поджелудочной железы по данным компьютерной томографии, тонкоигольной аспирационной биопсии парапанкреатической клетчатки под УЗ-контролем. Выбор исследования определяется его доступностью, инвазивностью, информативностью и дефицитом времени, существующим при предполагаемом инфицировании панкреонекроза.
Клинический алгоритм диагностики инфицированного панкреонекроза предполагает определенную последовательность действий: 1) компьютерный динамический мониторинг с использованием «системы диагностики ИПН» в группе риска развития ИПН среди больных ТОП; 2) при определении СДИПН вероятности наличия ИПН более 50% используется лабораторный этап диагностики ИПН: СРБ и ПКТ; 3) при выявлении уровня СРБ выше порогового значения проводится прокальцитониновый тест; 4) при выявлении уровня ПКТ выше порогового значения проводится КТ брюшной полости и забрюшинного пространства с анализом анизотропии ткани поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки; 4) при выявлении показателей анизотропии выше пороговых значений проводится тонкоигольная аспирация с выполнением бактериоскопии и микроскопии пунктата; 5) при выявлении в окрашенном мазке какой-либо микрофлоры и (или) более 20% нейтрофилов устанавливается диагноз «инфицированный панкреонекроз»; 6) при диагностике стерильного панкреонекроза, но сохранении клинической картины ССВР у больного тяжелым острым панкреатитом рекомендуется продолжать компьютерный динамический мониторинг с использованием СДИПН; 7) при выявлении СДИПН вероятности наличия ИПН более 50% действия алгоритма повторяются.