43) Атеросклероз: биохимические причины, факторы риска, лабораторная диагностика риска развития атеросклероза: обмена и развития его нарушений. Атеросклероз
Атеросклероз – хроническое прогрессирующее заболевание крупных и средних эластических и мышечно-эластических артерий. Атеросклероз характеризуется пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови – гладкомышечных макрофагов, тромбоцитов, фибробластов на патологические (качественно своеобразные или количественно избыточные) ЛП, с формированием в интиме фиброатером.
Причины развития атеросклероза:
Гиперхолестеринемия;
Гиперлипидемия ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП (вызывают генетические дефекты рецепторов, апобелков, СД, гипотериоз, переедание).
Изменение нормальной структуры ЛПНП под действием ПОЛ и гипергликемии. Избыток глюкозы гликозилирует апобелки, повышенное ПОЛ (при гипоксии, воспалении) повреждает липиды и апобелки ЛП. Модифицированные ЛПНП становятся чужеродными для организма, атакуются антителами и поглощаются макрофагами с участием «скевенджер-рецепторов» (рецепторов-мусорщиков);
Повреждение сосудистой стенки высоким артериальным давлением (психоэмоциональные стрессы), ПОЛ (гипоксия, курение (через СО), воспаления), иммунными реакциями, токсинами и другими ядовитыми веществами (Pb, Cd). Повреждающие факторы разрыхляют и истончают (до исчезновения) гликокаликс энтероцитов, увеличивают межэндотелиальные щели, что создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости;
Принадлежность к мужскому полу (гормональный статус).
Молекулярные механизмы развития атеросклероза
Развитие атеросклероза проходит в 6 стадий:
Стадия измененного эндотелия. На поверхности поврежденного эндотелия скапливаются тромбоциты и моноциты. Модифицированные ЛПНП проникают под поврежденный эндотелий сосудов. За ними направляются моноциты (в ткани они макрофаги) и захватывают ЛП через скевенджер-рецепторы. Этот процесс не ингибируется избытком ХС, поэтому макрофаги перегружаются ХС и превращаются в «пенистые клетки». Отдельные «пенистые клетки» есть у новорожденных.
Стадия жировых полосок. При увеличении количества «пенистых клеток» они образуют липидные полоски. «Пенистые» клетки адсорбируют все остальные липиды без разбора. Поврежденный эндотелий, активированные макрофаги, тромбоциты выделяют БАВ, которые стимулируют пролиферацию ГМК и миграцию их в очаг повреждения.
Стадия переходная. Активированные ГМК синтезируют коллаген и эластин, что приводит к прорастанию бляшки фиброзной тканью. Клетки под фиброзной оболочкой некротизируются, а ХС начинает откладываться в межклеточном пространстве. Может происходить разрыв эндотелия сосудов.
Стадия атеромы. ХС межклеточного пространства формирует в центре бляшки липидную каплю – атерому, которая через разрушенный эндотелий выступает в просвет сосуда.
Стадия фиброатеромы. Атерома пропитываясь солями кальция, белками, ГАГ и приобретает плотную фиброзную крышку. Атерома становиться фиброатеромой.
Стадия осложнения фиброатеромы. Фиброатерома не стабильна, она может надрываться и изъявляться, что приводит к обострению атеросклероза.
Осложнения. Поврежденный эндотелий прекращает синтез PGI2, который в норме ингибирует тромбоциты. Тромбоциты активируются и секретируют тромбоксан ТХА2 и тромбоцитарный фактор роста (пептид). Тромбоцитарный фактор роста привлекает в бляшку клетки крови, ГМК, что способствует росту бляшки и развитию очага воспаления. ТХА2 → агрегацию тромбоцитов → образование тромбов → закупорка сосудов → ишемия тканей → некроз тканей → изъявления стенок сосудов → кровотечения, аневризмы. Оторвавшиеся тромбы → эмболии сосудов.
Чаще всего атеросклероз развивается в коронарных, мозговых, почечных артериях, артериях нижних конечностей и в аорте. Атеросклероз коронарных артерий проявляется ИБС, мозговых – ИБ мозга, почек – вазоренальной артериальной гипертензией. Спазм или тромбоз коронарных сосудов ведет к инфаркту миокарда, эмболия сонных артерий ведет к развитию инсультов.
Смертность от последствий атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) лидирует в общей структуре смертности населения.
Биохимические основы лечения атеросклероза
Лечение гиперхолестеролемии, как правило, комплексное.
I Диета. Необходимо употреблять:
продукты гипокалорийные, гипохолестериные, с низким содержанием легкоусвояемых углеводов (растительная пища). Поступление ХС с пищей не должно превышать 0,3 мг/сут;
полиеновые ЖК семейства ω-3 (морепродукты). Из них синтезируются простагландины, подавляющие тромбообразование и замедляют развитие атеросклеротической бляшки. Ненасыщенные ЖК также ускоряют выведение ХС из организма (механизм не ясен);
витамины С, Е, А и другие антиоксиданты ингибирующие ПОЛ и поддерживающие нормальную структуру ЛПНП и их метаболизм.
Липримал дает самый сильный эффект
II. «Размыкание» цикла энтерогепатической циркуляции жёлчных кислот. Лекарства типа холестирамина, холестипол (полимеры) адсорбируют в кишечнике жёлчные кислоты, выделяются с фекалиями и таким образом уменьшают возврат жёлчных кислот в печень. В печени увеличивается захват ХС из крови для синтеза новых жёлчных кислот.
III. Ингибирование синтеза ХС. Наиболее эффективные препараты для лечения атеросклероза — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, например антибиотик мевакор. Такие препараты могут почти полностью подавить синтез ХС в организме, нормализуя уровень ХС.
IV. Активация катаболизма ЛП. Лекарственные препараты — фибраты (клофибрат, фенофибрат) активируют ЛПЛ и ускоряют катаболизм ЛПОНП. Эти препараты также активируют окисление ЖК в печени, уменьшая тем самым синтез ТГ и ЭХС и, как следствие, секрецию ЛПОНП печенью.
Для эффективного лечения атеросклероза применяют, как правило, комбинированное воздействие нескольких лекарственных препаратов.
|
Берсенёв Алексей Вячеславович диссертация
По современным представлениям атеросклероз – это хроническая системная воспалительная реакция организма, развивающаяся на фоне дислипидемии и сопровождающаяся образованием одиночных или множественных очагов липидных отложений (атероматозных бляшек) на внутренней поверхности сосудов [134].
Полагают, что именно системная воспалительная реакция способствует развитию дислипидемии (ДЛП) и запускает процесс атерогенеза [33,53]. В свою очередь алиментарные и наследственные ДЛП также индуцируют проявления синдрома системного воспалительного ответа и усугубляют тяжесть атеросклеротического поражения сосудов в организме [12,13,18,22,43].
В присутствии провоспалительных факторов, таких как окисленные ЛП (в особенности низкой и очень низкой плотности) [16,18,43], инфекционные агенты [33,53] и различные неспецифические стресс-факторы, в организме активируется макрофагально-моноцитарная система и усиливается выработка провоспалительных цитокинов (интерлейкинов: IL-1, 6, фактора некроза опухоли: TNF-α и др.). Эти цитокины, с одной стороны, вызывают в сосудистом эндотелии экспрессию молекул адгезии – ICAM-1, ICAM-2 (intracellular adhesion molecules), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecules), селектины и др. и нарушают структуру эндотелиальной выстилки сосудов, а с другой вызывают экспрессию в гепатоцитах генов, ответственных за синтез в печени острофазных белков. Участие печени в острофазном процессе и, следовательно, в инициации и модуляции системной воспалительной реакции организма [66,134], смещает в ней баланс биохимических механизмов, что вызывает прежде всего, нарушения липидного обмена, поскольку печень играет центральную роль в регуляции этого вида обмена в организме.
Длительно поддерживаемая в организме активация макрофагально-моноцитарной системы из адаптивной постепенно превращается в повреждающую, при которой не только нарушается регуляция печенью липидного обмена, но и создаются условия для прогрессирования ДЛП и атеросклероза, а также для развития их осложнений [12,13,22].
При ДЛП и атеросклерозе клетками-мишенями (при системной воспалительной реакции) являются, прежде всего, клетки печени – гепатоциты, купферовские клетки, эндотелиоциты, а также эндотелиальная выстилка сосудов [16,17], изменения в которых развиваются параллельно, постепенно прогрессируют, ведут к формированию хронического гепатита [17], а также к типичному повреждению сосудистой стенки атеросклеротическим процессом.