13090

6.2.4. Нарушения транспорта липидов в плазме крови и элиминация их из крови в ткани

Расстройства транспорта липидов в биосредах и элиминации их в ткани, наряду с расстройствами поступления липидов в организм,

сопровождаются изменениями их общего количества и образования в нем de novo и содержания растворимых комплексов в виде неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), связанных с альбуминами и различными липопротеидами (комплексом липидов, в том числе незначительной части НЭЖК, со специализированными транспортными белками – апопротеинами – в виде ЛПВП, ЛППП, ЛПНП, ЛПОНП), а

также входящими в состав хиломикронов (ХМ). Структура ЛП пред-

ставлена на рис. 10.

Рис. 10. Структура липопротеидов (цит. по: Гранди С., 1990)

Известно, что основное количество триглицеридов (ТГ, нейтральных жиров), имеющих диаметр от 200 до 1 200 нм, переносится с лимфой и кровью в основном в составе ХМ. В состав хиломикронов, кроме ТГ (85-95 %), входят также в небольшом количестве фосфолипиды (ФЛ, 4-6 %), холестерин (Х, 2 %), эфиры холестерина (ЭХ, 2 %) и белки (1 %). ТГ также входят в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), имеющих диаметр 30-100 нм и, в сравнении с ХМ, меньшее содержание ТГ (50-60 %) и большее содержа-

ние ФЛ (12-18 %), Х (3-7 %), ЭХ (10-13 %) и белков (7-10 %). В ли-

200

попротеидах промежуточной плотности (ЛППП), имеющих диаметр 25-30 нм, в сравнении с ЛПОНП, ТГ содержится вдвое меньше (2535 %), ФЛ – примерно такое же количество (11-17 %), Х – около 9 %, ЭХ – около 31 %, а белков – значительно больше (14-18 %). В других ЛП (ЛПНП и ЛПВП) на фоне еще большего уменьшения размеров (24-7 нм), в сравнении с ЛПОНП, содержание ТГ и ФЛ остается примерно таким же, Х и ЭХ – меньше, тогда как белков – значительно больше (25-55 %). Диаметр ЛП (в сравнении с ХМ) прогрессивно уменьшается от ЛПОНП (в 4-10 раз) до ЛПВП (в 15-100 раз).

В процессе транспорта ХМ и ЛП в крови капилляров различных органов (главным образом легких, сердца, скелетных мышц, жировой ткани, в меньшей степени – почек, печени, селезенки и др.) под действием липопротеиновой липазы, активируемой инсулином и СТГ с участием гепарина, липидные комплексы разрушаются до ТГ, ФЛ, Х и апопротеинов.

Важно отметить, что в процессе экзогенного пути кругооборота ХМ и различных ЛП (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП) они способны в организме превращаться друг в друга, в результате чего изменяется их соотношение. Превращение же ХМ и ЛПВП в другие ЛП происходит только в печени. Показано, что синтез ХМ и части ЛПВП осуществляется в энтероцитах, ЛПОНП и ЛПВП – в гепатоцитах, а ЛПНП – в крови в результате трансформации ЛППП и ЛПОНП.

Ведущий механизм, предупреждающий ткани от избытка ХС, – дренажная система, реализуемая с участием ЛПВП.

Часть НЭЖК ресинтезируется в ТГ преимущественно в печени и жировой ткани, а часть используется в качестве основного энергетического источника для обеспечения разнообразных функций организма. Следует отметить, что обмен НЭЖК в организме осуществляется очень быстро (период их полураспада составляет около 2 мин), в связи с этим их количество в крови держится на низких величинах

(20-50 мг %).

Важнейшими клинико-лабораторными показателями нарушений обмена липидов считают гипер-, дис- и гиполипопротеидемии.

6.3. Основные формы нарушения обмена липидов

6.3.1. Гиперлипопротеидемия

Гиперлипопротеидемия (ГЛП) – состояние организма, для кото-

201

рого характерно увеличение в плазме крови количества ЛП за счет преимущественного повышения либо Х, либо ТГ, либо Х и ТГ совме-

стно. Эти нарушения признаны самыми распространенными у европейцев, их встречают в разных популяциях с частотой от 10 до 25 %. Они возникают в результате: либо избыточного поступления ЛП с пищей, либо нарушения их или образования, или транспорта, или утилизации, или выделения, или различного их сочетания.

В частности, для ГЛП характерно увеличение содержания в плазме крови: 1) общего Х – выше 5,2 мМ/л (200 мг/дл), вплоть до 7,5 мМ/л; 2) ТГ – выше 1,6 мМ/л (140 мг/дл) и даже 2,8 мМ/л (250 мг/дл); 3) ЛПНП – выше 4,3 г/л; 4) холестерина ЛПНП – выше 4,2 мМ/л (160 мг/дл); 5) холестеринового коэффициента атерогенности [равного разности общего Х и Х (ЛПВП), поделенного на общий Х], обычно превышающего 3,5-6; 5) снижение содержания ЛПВП (у мужчин – ниже 1,3 г/л, у женщин – ниже 2,5 г/л.).

ГЛП, сопровождающиеся различной степенью повышения отдельных ЛП, в том числе ХМ, согласно ВОЗ, считают не самостоятельными заболеваниями, а важнейшими симптомокомплексами, лежащими в основе различных как наследственных, так и приобретенных заболеваний (атеросклероза, жировой инфильтрации печени, общего ожирения, тромботических состояний, кислородного голодания тканей и др.).

ГЛП бывает различных видов.

Алиментарная ГЛП может развиваться как у больных, так и у здоровых людей после приема жирной, обычно обильной пищи. Проявляется повышением в крови содержания ХМ, ТГ, апопротеинов, ФЛ, Х и ЭХ. Однако у здоровых лиц она бывает временной (начинается через 2-3 час, достигает максимума через 4-6 час и исчезает к 9- му часу после приема жирной пищи). У больных же людей ГЛП более значительна и продолжительна, что может быть обусловлено нарушением функций печени, селезенки, макрофагальной системы и недостаточностью липопротеинлипазы. Это, в частности, отмечают при I и V типах ГЛП по Д. Фредриксону, сахарном диабете, атеросклерозе и т.д.

Транспортная ГЛП проявляется повышением в крови преимущественно содержания ТГ, глицерола, НЭЖК. Она обычно развивается при голодании, стрессе, повышении функций симпатической нервной системы, симпатоадреналовой системы, увеличением синтеза и активности СТГ, АКТГ, глюкокортикоидов, глюкагона, ТТГ, тиреоид-

202

ных гормонов. Это сопровождается усилением мобилизации липидов из жировых депо и переноса их в печень, где повышается синтез ТГ и ЛПОНП. На фоне возбуждения α-адренорецепторов тормозится образование и действие инсулина, что способствует снижению утилизации глюкозы тканями, а также торможению липогенеза и дополнительной активизации липолиза в жировой ткани.

Ретенционная ГЛП развивается при задержке поступления различных липидов, в основном ТГ, из крови в ткани. Она проявляется повышением содержания в крови различных видов ЛП (ЛПОНП, ЛПНП, ЛППП), особенно ТГ, а также НЭЖК и свободного холестерина. Ее встречают при сахарном диабете, атеросклерозе, голодании, болезнях почек и печени, потере белков при кровотечениях, ожогах и др. Развитию ретенционной ГЛП способствуют диспротеинемия, гипоальбуминемия, снижение содержания ЛПВП, торможение липопротеиновой липазы – ЛПЛ (в результате дефицита липокаина, гепарина, инсулина и избытка натрия хлорида, СТГ, глюкагона, токсического действия желчных кислот при застойной и паренхиматозной желтухе), угнетения активности мононуклеарной системы, тучных клеток и эндотелиоцитов. Ведущий патогенетический фактор развития ретенционной ГЛП – снижение активности ЛПЛ плазмы кро-

ви. Важные клинические признаки ГЛП и гиперхиломикронемии – дистрофия печени, гепато- и спленомегалия, а также ксантомы (ско-

пления макрофагов, перегруженных липидами и имеющих желто-

оранжевую окраску). Ксантомы могут находиться в различных частях тела (веках, роговице, ахилловом сухожилии, сухожилии четырехглавой мышцы бедра, коже коленей, локтей и т.д.).

6.3.2. Дислипопротеидемии

Дислипопротеидемия – состояние организма, для которого характерно одновременное увеличение содержания в плазме крови содержания одних ЛП (например, ЛПОНП и / или ЛПНП) и уменьшение других (например, ЛППП и / или ЛПВП), либо появление патоло-

гического липопротеида (разновидность ЛПНП и ЛПОНП, повышающей риск ИБС в 10 раз больше, чем ЛПНП).

6.3.3. Гиполипопротеидемии

Гиполипопротеидемия – редкое состояние организма, которое

203

характеризуется снижением содержания в плазме крови общего количества ЛП, особенно ЛПВП, а также ЛППП и ЛПНП и других составляющих.

Чаще всего они бывают приобретенными в результате полного или белково-липидного голодания либо патологических процессов в системе пищеварения, но могут возникать и наследственные формы гиполипопротеидемий.

Абеталипопротеидемия – отсутствие образования апопротеина В, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и даже ХМ. Наследуется по аутосомнодоминантному типу. Клинические проявления многообразны (атаксия, гипорефлексия, расстройства проприоцепции, мальабсорбция, стеаторея, дегенерация эритроцитов, нервных волокон, гипополиавитаминоз).

Гипобеталипопротеидемия – снижение образования апопротеина В, различных ЛП (кроме ЛПВП) и ХМ. Развивается у 3-6 % населения и резко усиливается при гипертиреозе.

Анальфалипопротеидемия, или гипоальфалипопротеидемия, – от-

сутствие или снижение синтеза апопротеина А и ЛПВП, снижение содержания в сыворотке крови Х и (главным образом) ФЛ, недостаточность ЭХ, возникающая в результате лецитинхолестеринацилтрансферазы. Формируется по аутосомнорецессивному типу наследования. Клинически проявляется развитием ксантоматоза, гепато- и спленомегалией, увеличением миндалин, развитием полиневропатии, ретинита и т.д.

Гипоальфалипопротеидемию встречают у 3-8 % населения, она может иметь как наследственное, так и приобретенное происхождение (например, при нефрозе).

6.4. Нарушения промежуточного обмена липидов

Нельзя рассматривать в отрыве от расстройств промежуточного обмена углеводов, глюкогенных аминокислот (лейцина и др.) и нуклеотидов в силу тесной интеграции обмена этих веществ. Цен-

тральное положение в этой интеграции занимает ацетилкоэнзим А (АКоА), образующийся при окислении жирных кислот, углеводов и некоторых аминокислот. В процессе дальнейшего метаболизма АКоА образуются такие вещества: 1) цитраты и далее (через цикл трикарбоновых кислот) – макроэрги; 2) малонил-КоА и далее – жирные кислоты; 3) ацетил-КоА, ацето-ацетил-КоА и далее – либо кетоновые

204

тела, либо холестерин.

При расстройствах в организме процессов полного окисления жирных кислот, осуществляющихся в митохондриях (главным образом в печени, а также в других органах – легких, почках, мышцах и т.д.), происходит образование и накопление промежуточных продуктов липидного обмена – кетоновых тел: ацетоуксусной кислоты, β- оксимасляной кислоты и ацетона.

Расстройства промежуточного обмена липидов у больных всегда сопровождаются, хотя и в разной степени, развитием синдрома кетоза, основным звеном патогенеза которого становится повышение содержания кетоновых тел в крови (гиперкетонемия) и появление и увеличение их количества в моче (кетонурия, гиперкетонурия). Если в норме содержание кетоновых тел в крови не превышает 2-4 мг%, а в моче их нет, то при нарушениях промежуточного обмена липидов в крови их содержание возрастает до 60-180 мг% и более, а в моче – до 40 мг% и более.

Клинические проявления кетонемии связаны с разнообразными расстройствами кислотно-основного равновесия (кетоацидозом), вод- но-электролитного обмена, функций периферической и центральной нервной системы, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и выделительной систем.

Кетоацидоз – важнейший компонент патогенеза диабетической комы.

6.5. Избыточное накопление липидов в тканях, не относимых к жировым

Происходит в результате развития в них следующих нарущений.

Липидная (жировая) инфильтрация – усиленное поступление и накопление липидов в различных тканях, не относимых к жировым.

Развивается вследствие постоянной элиминации разнообразных липидов из крови, особенно на фоне торможения их расщепления путем окисления и снижения выведения из тканей липидов (как ранее поступивших из крови, так и ресинтезированных в этих тканях).

Липидная дистрофия, или липидоз, – различные по интенсивности и характеру нарушения обмена липидов в клетках организма, возникающие на фоне липидной инфильтрации и характеризующиеся расстройствами структуры (в том числе ее белкового компонента)

и функций клеток вплоть до образования аномальных видов липидов

205

иих комплексных соединений.

Вэтиологии избыточного накопления липидов в тканях, не относимых к жировой, важную роль играют такие события: 1) избыток поступающих с пищей липидов, а также углеводов, превышающих энергетические затраты организма; 2) недостаток в организме метионина, липокаина и других ФАВ; 3) интенсивные и длительно действующие стрессорные факторы, вызывающие состояние хронического дистресса; 4) тяжелые (как острые, так и хронические) инфекционнотоксические факторы; 5) различные виды интенсивной и длительной гипоксии; 6) действие разных патогенных факторов, вызывающих как переохлаждение, так и перегревание организма и др.

Ведущие патогенетические факторы, ответственные за избыточное накопление липидов в различных тканях, не относимых к жировым:

1)подавление процессов окислительного фосфорилирования, особенно, в митохондриях;

2)угнетение активности окислительных, гидролитических ферментов, в том числе липопротеидлипазы;

3)усиление мобилизации липидов из жировых депо (жировой клетчатки кожи, органов брюшной полости и др.) в результате активизации симпатической нервной системы, симпатоадреналовой системы, синтеза и действия СТГ, АКТГ, ТТГ, тиреоидных гормонов и др.;

4)увеличение образования ЛПОНП, ЛПНП, ЛППП и / или уменьшение ЛПВП и др.

5)Жировая дистрофия бывает обратимой и необратимой. Наи-

более часто жировая дистрофия развивается в печени, реже в скелетных мышцах, сердце, почках, мозге, селезенке и других органах, особенно после их денервации, при недостатке витами-

нов E, А, D, К, С, В1, В2, В6, В12, при расстройствах энергетического обмена (дефиците образования, транспорта и использования макроэргов), гипоксии, действии различных тканевых ядов

(флороформа, четыреххлористого углерода и др.) и т.д.

Особое место в развитии избыточного накопления в тканях липидов, не выполняющих, в отличие от ТГ, резервно-энергетических функций, занимают тезаурисмозы, чаще обусловленные наследственными, преимущественно аутосомно-рецессивными расстройствами лизосомальных ферментов. К тезаурисмозам относят боль-

шое количество болезней накопления сфинголипидов (гаглиозидозы,

206

церамидозы, гликозилцерамидоз, галактозилцермидоз, лактозилцерамидоз, сфингомиелиноз и др.).

Нарушения липидного обмена, проявляющиеся разнообразными формами ГЛП, приводят у большинства людей старше 40 лет к развитию атеросклероза.

6.6. Атеросклероз

Термин «атеросклероз», предложенный в 1904 г. Ф. Маршаном, происходит от греческих слов athеrе (кашица) и skleros (твердый), хотя морфологические атерогенные изменения артериальных сосудистых стенок были описаны еще Морганьи и Крювелье более 200 лет назад.

На роль липидных отложений в стенках артериальных сосудов, помимо Ф. Маршана, указывали многие отечественные и зарубежные ученые (Халатов С.С., 1912; Аничков Н.Н. и соавт., 1912-1935; Климов А.Н. и соавт., 1964-1984; Адами И., Ашофф Л., 1966 и др.). В дальнейшем было показано, что отложение липидов, белков, красителей происходит чаще в местах искривления и разветвления артериальных сосудов и наибольшего АД (например, аорта, сонные артерии, коронарные артерии, бифуркация брюшной аорты и т.д.).

Атеросклероз – важнейшая проблема ХХ века и начала ХХI века, лежащая в основе ведущих клинических форм ишемической болезней сердца (ИБС), ишемической болезни мозга (инсульта), ишемических заболеваний почек, конечностей, кишечника, аневризмы аорты, артериальной гипертензии. Атеросклероз бывает наиболее частой причиной инвалидизации и гибели людей зрелого и пожилого возраста, особенно промышленно развитых стран мира (Европы, России, Средиземноморья, Латинской Америки, в меньшей степени – США, Австралии, Финляндии и Японии). В XX веке от заболеваний сердечнососудистой системы, возникших вследствие атеросклероза, погибли около 90 млн только граждан СССР и США.

Атеросклероз, по определению ВОЗ, это «вариабельная комбинация изменений интимы артерий, включающая в себя накопление липидов, липопротеидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения медии сосудистой стенки».

Согласно современным представлениям, атеросклероз характеризует следующее:

207

является хроническим прогрессирующим заболеванием с системным поражением крупных и средних (эластических и мышечноэластических) артерий;

возникает в результате отложения во внутренней стенке артерий (интиме и внутренней трети медии) холестерина, поставляемого в основном атерогенными ЛП (ЛПОНП, ЛПНП, ЛППП), включая хиломикроны, а также белков, кальция и его солей, клеток крови (особенно, макрофагов и тромбоцитов);

отличается стадийно протекающим реактивным разрастанием гладкомышечных клеток и клеток соединительной ткани (главным образом фибробластов и фиброцитов) с последующим уплотнением сосудистой стенки (образованием сначала атеросклеротических пятен

–липидных полосок, а затем атероматозных, перегруженных липидами фиброзно-липидных бляшек) (рис. 11);

Рис. 11. Стадии атеросклероза

приводит к развитию осложнения в виде распада клеток и интимы, изъязвлений бляшек (рис. 12), их кальциноза, а также возникновению тромбоза и тромбоэмболии;

208