Аляутдин большой

дом за транспортную систему клеток фолликулов). Применяют внутрь, при легких и средних формах токсического зоба. Курс лечения 12 мес. Препарат вызывает серьезные побочные эффекты: угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия), струмогенный эффект (развитие зоба по принципу обратной отрицательной связи); обладает гепатотоксическим действием.

Тиамазол (метимазол, мерказолил♠, тирозол♠) блокирует пероксидазу и угнетает йодирование тирозина, в результате уменьшается синтез трийодтиронина и тироксина. Применяют внутрь при диффузном токсическом зобе. В терапевтических дозах хорошо переносим. Побочные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров щитовидной железы. При беременности и лактации применение крайне ограничено. Предпочтение отдается пропилтиоурацилу, который в большей степени связывается с белками плазмы и в меньшей степени проникает через плаценту.

Препараты неорганического нерадиоактивного йода (см. выше) угнетают продукцию ТТГ аденогипофизом. Это свойство позволяет использовать их для профилактики струмогенного действия калия перхлората и тиамазола.

Бета-адреноблокаторы (пропранолол) не являются истинно антитиреоидными средствами, однако устраняют такие симтомы тиреотоксикоза, как тремор, тахикардия, аритмии, ажитация. Используют для уменьшения симптомов заболеваний перед операцией или при терапии радиоактивным йодом.

31.1.5. Препараты гормонов поджелудочной железы

Поджелудочная железа — железа наружной и внутренней секреции. Инкреторную функцию выполняет островковый аппарат. Островки Лангерганса состоят из четырех типов клеток:

●А-клетки (α-клетки), вырабатывающие глюкагон;

●В-клетки (β-клетки), вырабатывающие инсулин и амилин;

●D-клетки (δ-клетки), вырабатывающие соматостатин;

●F-клетки, вырабатывающие панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин — гормоны, регулирующие уровень глюкозы

вплазме крови. Соматостатин выполняет функции паракринного ингибитора секреции. Функции панкреатического полипептида неясны. Инкреторная недостаточность поджелудочной железы проявляется симптомами дефицита инсулина, в связи с чем его принято считать основным гормоном поджелудочной железы.

Инсулин — полипептид, состоящий из двух цепей (А и В), соединенных двумя дисульфидными мостиками. Цепь А состоит из 21, а цепь В — из 30 аминокислотных остатков. Инсулин синтезируется в аппарате Гольджи β-клеток в виде препроинсулина и превращается в проинсулин (рис. 31.3).

Проинсулин состоит из двух цепей инсулина, соединенных цепью С-белка (из 35 аминокислотных остатков). После отщепления С-белка

иприсоединения четырех аминокислотных остатков образуются молекулы инсулина, которые упаковываются в гранулы и подвергаются экзоцитозу. Инкреция инсулина имеет «пульсирующий» характер с периодом 15–30 мин. В течение суток в системный кровоток выделяется 5 мг инсулина, а всего в поджелудочной железе содержится (с учетом препроинсулина и проинсулина) 8 мг гормона. Секреция инсулина регулируется нейрогуморальными факторами: парасимпатическая нервная система (че-

рез М3-холинорецепторы) усиливает, а симпатическая нервная система (через α2-адренорецепторы) угнетает выделение инсулина β-клетками. Соматостатин, продуцируемый D-клетками, препятствует выделению инсулина, а некоторые аминокислоты (фенилаланин), жирные кислоты, инкретины (например, ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид 1-го типа)

иглюкоза — усиливают. Определяющий фактор регуляции выделения инсулина — уровень глюкозы в плазме крови (рис. 31.4).

Глюкоза проникает в β-клетку с помощью специфического транспортера GLUT-2 и запускает каскад метаболических реакций. В результате в β-клетках возрастает концентрация АТФ. Это приводит к инактивации АТФ-зависимых калиевых каналов, и мембрана β-клетки деполяризуется, при этом увеличивается частота открытия потенциалзависимых кальциевых каналов. Концентрация ионов кальция в β-клетках увеличивается, приводя к усилению экзоцитоза инсулина. Инсулин регулирует основной обмен, а также рост тканей (табл. 31.1). Механизм влияния инсулина на рост тканей аналогичен механизму действия инсулиноподобных факторов роста. Влияние инсулина на обмен веществ в целом можно охарактеризовать как анаболическое (усиливает синтез белка, жиров, гликогена). Первостепенное значение имеет влияние инсулина на углеводный обмен. Указанные изменения в обмене веществ сопровождаются снижением уровня глюкозы в плазме крови (гипогликемией). Одна из причин гипогликемии — увеличение захвата глюкозы тканями.

Через гистогематические барьеры глюкоза проникает путем облегченной диффузии (энергонезависимого транспорта по электрохимическому градиенту) при помощи специальных транспортных систем GLUT. β-Клетки поджелудочной железы содержат GLUT-2. «Инсулинозависимые» ткани (жировая и поперечно-полосатая мышечная ткани) содержат

Рис. 31.4. Регуляция выделения инсулина

GLUT-4. Количество белков-переносчиков глюкозы увеличивается при стимуляции инсулиновых рецепторов. Эндотелиоциты капилляров головного мозга содержат GLUT-1; этот транспортер обеспечивает инсулинонезависимый (базальный) транспорт глюкозы в мозг.

Таблица 31.1. Влияние инсулина на обмен веществ в разных тканях

Инсулин влияет на обмен веществ при помощи специфических мембранных инсулиновых рецепторов, состоящих из двух α- и двух β-субъединиц. α-Субъединицы расположены с наружной стороны мембран клеток и имеют центры связывания молекул инсулина. β-Субъединицы — трансмембранные домены с тирозинкиназной активностью и тенденцией к взаимному фосфорилированию. Связывание молекулы инсулина с α-субъединицами рецептора стимулирует эндоцитоз, и комплекс «инсулин–рецептор» погружается в цитоплазму клетки. Пока молекула инсулина связана с рецептором, он пребывает в активированном состоянии и стимулирует процессы фосфорилирования. После разъединения комплекса рецептор «возвращается» в мембрану, а молекула инсулина разрушается лизосомами. Активированные инсулиновые рецепторы запускают процессы фосфорилирования, активируют некоторые ферменты углеводного обмена и усиливают синтез GLUT-4 (рис. 31.5).

При недостаточной продукции эндогенного инсулина развивается сахарный диабет. Его основные симптомы — гипергликемия, глюкозурия, полиурия, полидипсия, кетоацидоз, ангиопатии и др.

Инсулиновая недостаточность может быть абсолютной (аутоиммунный процесс, приводящий к гибели островкового аппарата) и относительной (у пожилых и тучных людей). В связи с этим принято различать

Рис. 31.5. Механизм гипогликемизирующего действия инсулина

сахарный диабет 1-го типа (абсолютная инсулиновая недостаточность) и сахарный диабет 2-го типа (относительная инсулиновая недостаточность). При обеих формах сахарного диабета показана диета.

Противодиабетические лекарственные препараты:

●препараты инсулина (средства заместительной терапии);

●синтетические противодиабетические средства для приема внутрь. Препараты инсулина — универсальные противодиабетические сред-

ства, эффективные при любой форме диабета. Сахарный диабет 1-го го типа ранее называли «инсулинозависимым» или «инсулинопотребным». Лица, страдающие этой формой диабета, пожизненно используют препараты инсулина. При сахарном диабете 2-го типа («инсулинонезависимом») лечение начинают с назначения синтетических противодиабетических средств, а препараты инсулина применяют при неэффективности высоких доз синтетических гипогликемических средств.

Ряд препаратов инсулина производят из поджелудочных желез млекопитающих — бычий (говяжий) и свиной инсулины. Они могут содержать примеси проинсулина, С-белка, глюкагона, соматостатина. Современные технологии позволяют получать высокоочищенные (монокомпонентные)

имонопиковые (хроматографически очищенные) препараты. В настоящее время широко производятся препараты генно-инженерного человеческого инсулина.

Активность препаратов инсулина определяют биологическим путем

ивыражают в ЕД (1 ЕД инсулина утилизирует 4 г глюкозы). Применяют

инсулин только парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно), поскольку он разрушается в ЖКТ. Инсулин имеет невысокую продолжительность действия (подвергается протеолизу в системном кровотоке). В настоящее время широко применяют препараты инсулина пролонгированного действия. Их получают методом преципитации инсулина

спротамином (иногда в присутствии ионов цинка для стабилизации пространственной структуры молекул инсулина). В результате образуется либо аморфный, либо кристаллический препарат. При введении под кожу такие формы образуют депо, медленно высвобождая инсулин в системный кровоток. Все пролонгированные формы инсулина — суспензии (противопоказано внутривенное введение). Один из недостатков пролонгированных форм — длительный латентный период, поэтому иногда их комбинируют

спрепаратами инсулина короткого действия. Такая комбинация обеспечивает быстрое развитие эффекта и его достаточную продолжительность.

Препараты инсулина классифицируют по продолжительности действия:

●препараты инсулина быстрого действия (начало действия обычно через 30 мин; максимум действия через 1,5–2 ч; общая продолжительность действия — 4–6 ч);

●препараты инсулина длительного действия (начало действия через 4–8 ч; пик — спустя 8–18 ч; общая продолжительность — 20–30 ч);

●препараты инсулина средней продолжительности действия (начало действия через 1,5–2 ч; пик — спустя 3–12 ч; общая продолжительность — 8–12 ч);

●препараты инсулина средней продолжительности действия в комбинациях.

Препараты инсулина быстрого действия используют как для систематического лечения, так и для купирования диабетической комы (внутривенно). Пролонгированные формы инсулина внутривенно вводить нельзя, поэтому основная сфера их применения — систематическое лечение.

Побочные эффекты: аллергические реакции, липодистрофии в местах инъекций. При введении слишком высоких доз инсулина или при недостаточном поступлении алиментарных углеводов может развиться чрезмерная гипогликемия вплоть до гипогликемической комы с потерей сознания, судорогами и явлениями сердечно-сосудистой недостаточности. При коме больному следует внутривенно ввести 20–40 мл (но не более 100 мл) 40% раствора глюкозы♠.

Поскольку препараты инсулина применяют пожизненно, следует иметь в виду, что их гипогликемический эффект может изменяться под действием других препаратов.

●Усиливают гипогликемическое действие инсулина:

—β-адреноблокаторы;

—сульфаниламиды;

—анаболические стероиды;

—ингибиторы МАО.

●Ослабляют гипогликемическое действие инсулина:

—тиазидные диуретики;

—глюкокортикоиды;

—тиреоидные гормоны;

—гепарин.

Противопоказания: гипогликемия, острые заболевания печени и поджелудочной железы, декомпенсированные пороки сердца.

В настоящее время отдают предпочтение препаратам рекомбинантного человеческого инсулина, поскольку они максимально совместимы с человеческим организмом. Широкое применение нашли как коротко действующие, так и пролонгированные формы.

Актрапид НМ♠ — раствор биосинтетического человеческого инсулина короткого и быстрого действия во флаконах по 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 МЕ инсулина) или в картриджах для использования

винсулиновой шприц-ручке Ново-Пен. В каждом картридже содержится по 1,5 или 3 мл раствора. Гипогликемическое действие развивается через 30 мин, достигает максимума через 1–3 ч и длится 8 ч.

Относительно недавно в медицинскую практику введены также препараты инсулина с химически модифицированными молекулами (инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин глулизин). Молекулы химически немодифицированного инсулина в растворе и в местах инъекций образуют димеры и гексамеры, что замедляет всасывание лекарственного вещества

всистемный кровоток.

Инсулин лизпро представляет собой модификацию инсулина по В-цепи. Последовательность пролин–лизин (в позициях 28 и 29) развернута в последовательность лизин–пролин. Такой инсулин, в отличие от обычного, не образует в растворе и местах инъекций димеров и гексамеров, что обусловливает более быстрое всасывание в системный кровоток. Гипогликемическое действие начинается через 15 мин, благодаря чему препарат можно вводить с целью профилактики постпрандиальной гипогликемии. Кроме того, продолжительность действия инсулина лизпро невелика (не более 3 ч), что снижает риск гипогликемической комы. Аналогичный принцип использован при создании препаратов инсулина аспарт и глулизин.

Препараты инсулина пролонгированного действия различаются фармакокинетическими характеристиками.

Изофан-инсулин ГМ♠ — нейтральная суспензия генно-инженерного инсулина средней продолжительности действия. Выпускается во флаконах по 10 мл суспензии (40 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1–2 ч, достигает максимума через 6–12 ч и длится 18–24 ч.

Монотард НМ♠ — составная суспензия цинк-инсулина человека (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Выпускается во флаконах по 10 мл суспензии (40 или 100 МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 ч, достигает максимума через 7–15 ч и длится 24 ч.

Ультратард НМ♠ — суспензия цинк-инсулина кристаллического. Выпускается во флаконах по 10 мл суспензии (40 или 100 МЕ инсулина в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 4 ч, достигает максимума через 8–24 ч и длится 28 ч.

Инсулин гларгин имеет изоэлектрическую точку ниже, чем обычный инсулин, что вызывает его преципитацию в месте введения и, соответственно, замедляет всасывание из места введения.

Наряду с препаратами человеческого инсулина в медицинской практике сохраняется достаточно большое количество препаратов свиного инсулина.

Инсулин нейтральный для инъекций (Инсулин С♠, Актрапид МС♠) — нейтральный раствор монопикового или монокомпонентного свиного инсулина короткого и быстрого действия. Выпускается во флаконах по 5 и 10 мл (40 или 100 МЕ инсулина в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 20–30 мин после подкожного введения, достигает максимума через 1–3 ч и длится 6–8 ч. Для систематического лечения вводят под кожу за 15 мин до еды, начальная доза — от 8 до 24 МЕ, высшая разовая доза — 40 МЕ. Для купирования диабетической комы вводят внутривенно.

Инсулин изофан — монопиковый монокомпонентный свиной изофан протамин инсулин. Гипогликемическое действие начинается через 1–3 ч, достигает максимума через 3–18 ч и длится около 24 ч. Наиболее часто используют в комбинации с короткодействующим инсулином.

Инсулин Ленте СПП♠ — нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Выпускается во флаконах по 10 мл суспензии (40 МЕ инсулина в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1–3 ч после подкожного введения, достигает максимума через 7–15 ч и длится 24 ч.

Монотард МС♠ — нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Выпускается во флаконах

по 10 мл суспензии (40 или 100 МЕ инсулина в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 ч, достигает максимума через 7–15 ч и длится 24 ч.

31.1.6. Синтетические противодиабетические средства для приема внутрь

Один из недостатков препаратов инсулина — невозможность энтерального применения. Это обусловило необходимость поиска гипогликемических средств, эффективных при приеме внутрь. В настоящее время известны следующие группы препаратов:

●производные сульфонилмочевины;

●бигуаниды;

●производные тетрасахаридов;

●тиазолидиндионы;

●меглитиниды.

Препараты этих групп имеют отличные от инсулина механизмы действия. Их применяют при неосложненном сахарном диабете 2-го типа.

Сахарный диабет 2-го типа — неоднородная патология. Так, у пожилых лиц, не имеющих избыточной массы тела, гипергликемия обусловлена недостаточной продукцией эндогенного инсулина (гипоинсулинемией). При таком варианте течения заболевания целесообразно применение средств, увеличивающих инкрецию эндогенного инсулина.

Вто же время у лиц с избыточной массой тела гипергликемия может протекать на фоне повышенного уровня инсулина (гиперинсулинемии). Такой феномен обозначают как «метаболический синдром», «синдром Х». В его основе лежит резистентность (нечувствительность) инсулинозависимых тканей к эндогенному инсулину. Инсулинорезистентность тканей ведет к компенсаторному увеличению инкреции инсулина. Гиперинсулинемия приводит к усилению гиперлипидемии, ожирения, гипертензии и других нарушений со стороны сердечнососудистой системы. При подобном течении сахарного диабета 2-го типа целесообразно применение средств, уменьшающих инсулинорезистентность тканей.

Вэндокринологии принята классификация средств, применяемых

при сахарном диабете 2-го типа, по механизму действия.

●Средства, увеличивающие инкрецию эндогенного инсулина:

—производные сульфонилмочевины;

—меглитиниды (прандиальные регуляторы гликемии), «глиниды»;

—инкретиномиметики.