Патогенез опухолевого роста

• Нелетальное повреждение генома клетки при действии канцерогенов (КГ)- ключевое событие канцерогенеза.

• Генетическая гипотеза рака подразумевает, что вся опухоль состоит из клона клеток, происходящих из единственной клетки-прародителя, в которой произошло повреждение генома (то есть опухоли моноклональны)

• Опухоли возникают в результате роста клона клеток, имеющих мутации в четырех классах генов.

• Выделено 4 класса нормальных регуляторных генов генома клетки, повреждение которых ведет к опухолевому росту :

1. стимулирующие рост протоонкогены

2. ингибирующие рост гены-супрессоры

3. гены-регуляторы запрограммированной клеточной гибели (апоптоза)

4. гены, осуществляющие репарацию ДНК.

Общий патогенез опухолевого роста:

1 Стадия — инициации

• Под влиянием канцерогенов из 1 нормальной клетки идет образование 1 трансформированной клетки в р-те необратимого стойкого нарушения генетического материала клетки — т.е. идет опх трансформация клетки.

• КГ взаимодействует с локусами ДНК, содержащими гены пролиферации (4 класса)

• Происходит:

• Активация протоонкогенов, переходящих в онкогены

• Инактивация генов-супрессоров (антионкогенов)

• Повреждение генов, регулирующих апоптоз

• Повреждение генов репарации ДНК

• Сравнение:

Протоонкогены	Гены-супрессоры
1. N гены пролиферации	1. N гены пролиферации
2. f-позитивная регуляция пролиферации	2. f-негативная регуляция пролиферации
3. Активация при опх трансформации и переход в онкоген	3. Инактивация при опх трансформации
4. Существуют механизмы активации	4. Есть механизм инактивации (2)
5. Известно ок.100 (myc, ras) протоОГ	5. Известно ок. 20 (р53, АРС, RB)
6. Итог активации — растормаживание пролиферации	6. Итог инактивации — растормаживание пролиферации

• Механизм активации протоонкогенов:

• Хромосомная транслокация

• Точечная мутация

• Амплификация (умножение копий)

• Инспекция (вставка) вируса в область протоонкогена

• Механизм инактивации генов-супрессоров:

• Точечная мутация

• Делеция

• Механизм опухолевой трансформации клеток

2 Стадия — активации (промоции)

• Трансформированная клетка превращается в активную пролиферирующую клетку, окончательно приобретает фенотип опх клетки. В р-те образуется 1 клон, затем несколько клонов опх клеток.

3 Стадия — опухолевой прогрессии

• Начинается с момента гибели отдельных клонов. Идет естественный отбор сильнейших клонов — клональная селекция .

Схема общего патогенеза опухолевого роста

• Мутации в единственном гене недостаточно для развития рака. Как правило, фенотипические признаки злокачественной опухоли с вовлечением большого количества накопления множества мутаций развиваются вследствие генов.

• Несостоятельность генов репарации ДНК может предрасполагать к накоплению в геноме множественных мутаций.

• При опх трансформации требуется:

• активация не одного, а двух и более неаллельных протоОГ

• инактивация нескольких неаллельных генов-супрессоров и т.д.

Например:

Развитие злокач. опх толстого кишечника требуется 7-10 генетических событий в 4-5 различных генах.

Взаимоотношение опухоли и организма:

1. Влияние организма на опухоль — противоопх резистентность:

• Антиканцерогенные механизмы

• Антимутационные механизмы

• Антицеллюлярные механизмы

2. Влияние опухолей на организм:

• Паранеопластические синдромы

• Раковая кахексия

Противоопухолевая резистентность

1) антиканцерогенные механизмы — направлены на защиту организма от действия канцерогенных факторов

2) антимутационные механизмы — направлены на предотвращение трансформации нормальных клеток в опухолевые, что требует подавления активности онкогенов; активируются антионкогенные механизмы (супрессорные гены)

3) антицеллюлярные механизмы — направлены на обнаружение и уничтожение уже возникших опух. клеток.

Паранеопластические синдромы — Это совокупность симптомов, возникающих при опухолевых

заболеваниях, сопровождающих их течение и исчезающих после удаления новообразования.

Варианты:

1. Метаболические (с развитием раковой кахексии)

2. Параэндокринные

3. Гематологические

4. Кожные

5. Неврологические

6. Психоневрологические

7. Сосудистые

8. Почечные

9. Костные

10. Иммунодефицитные и др.

Раковая кахексия

Кахексия — это состояние общ. истощения организма, потери массы тела за счет мышечной и жировой ткани.

11