Моногенные формы сахарного диабета Учебное пособие

УДК 616.379-056.7 ББК 54.15

М77

М77 Моногенные формы сахарного диабета. Учебное пособие / М.Е. Туркунова, Л.В. Дитковская, Ю.Л. Скородок, Е.В. Плотникова. – СПб.: СПбГПМУ, 2021. –

28 с.

ISBN 978-5-907565-00-5

В учебном пособии изложены современные аспекты моногенных форм сахарного диабета. Представлена классификация MODY в зависимости от ключевого патогенетического механизма (локализации генетических изменений), также описаны варианты неонатального сахарного диабета и диабета в структуре генетических синдромов. Затронуты вопросы современных методов диагностики и лечения данного заболевания.

Пособие предназначено для эндокринологов, детских эндокринологов, педиатров, врачей других специальностей, ординаторов и слушателей системы непрерывного медицинского образования.

Авторы будут благодарны за высказанные замечания и пожелания и учтут их при переиздании.

Авторы:

к.м.н. Дитковская Лилия Викторовна, доцент кафедры детских болезней им. профессора И.М. Воронцова ФП и ДПО; к.м.н. Скородок Юлия Леонидовна, доцент кафедры детских болезней им. профессора И.М. Воронцова ФП и ДПО;

Туркунова Мария Евгеньевна, врач-детский эндокринолог СПб ГБУЗ № 44 «Эндокринологический центр для детей и подростков».

к.м.н. Плотникова Елена Валерьевна, доцент кафедры детских болезней им. профессора И.М. Воронцова ФП и ДПО.

Рецензенты:

д.м.н. Башнина Елена Борисовна, главный внештатный детский эндокринолог СевероЗапада, профессор кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Минздрава РФ;

д.м.н. Тыртова Людмила Викторовна, заведующая эндокринологическим отделением, профессор кафедры факультетской педиатрии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава РФ.

УДК 616.379-056.7

ББК 54.15

Утверждено учебно-методическим советом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Выпускается при поддержке Фонда научно-образовательных инициатив «Здоровые дети – будущее страны»

2

3

4

Введение

Сахарный диабет (СД) является самым распространенным эндокринным заболеванием у детей и подростков и важнейшей медико-социальной проблемой. СД характеризуется хронической гипергликемией, обусловленной нарушением секреции инсулина и/или его действия, и является гетерогенным заболеванием. Безусловно, при выявлении прогрессирующей гипергликемии у детей речь в первую очередь идет о СД 1 типа. Однако существуют более редкие формы заболевания, включая моногенный сахарный диабет (МСД), отличающиеся более мягким, как правило, течением, относительно благоприятным прогнозом и требующие иных подходов к лечению. ВОЗ в классификации сахарного диабета 1999 года относит МСД в группу «другие специфические типы диабета».

МСД – гетерогенная группа нарушений углеводного обмена (НУО) по диабетическому типу, обусловленная изменениями в генах, которые отвечают за развитие, функционирование, регуляцию β-клеток поджелудочной железы и действие инсулина. К данной группе заболеваний относятся неонатальный сахарный диабет (НСД), MODY (акроним названия Maturity Onset Diabetes of the Young, или диабет взрослого типа у молодых) и СД в структуре генетических синдромов.

МСД может наследоваться по аутосомно-доминантному или рецессивному типу, а также возникать вследствие спонтанной мутации (de novo).

Сведения о частоте MODY различаются в зависимости от этнического и возрастного состава обследуемой популяции, а также подходов к выбору кандидатов для проведения молекулярно-генетического исследования (МГИ).

По данным ISPAD (2018 г.), вероятная частота МСД в структуре СД составляет 1–6%, в частности, MODY–1–2%. Распространенность НСД варьирует от 1/300 000 до 1/500 000 живых новорожденных и существенно отличается в различных популяциях.

По данным ФГБУ «ЭНЦ», обследовавшего пациентов от 3 месяцев до 25 лет из различных регионов России, MODY2 диагностирован у 129 пациентов

(61,1%), MODY3 у 19 (9,0%) обследованных и MODY1 у 9 пробандов (4,3%).

По результатам другого отечественного исследования, MODY2 у детей встречался в 4 раза чаще, чем MODY3. В Дании, Нидерландах и Северной Америке (в том числе, штатах США, включенных в исследование SEARCH) напротив, случаи MODY3 среди детей преобладали над MODY2. У детского населения Италии, Испании, Германии, Польши, Норвегии, Великобритании MODY2 считается более распространенным, чем MODY3, в то время как у взрослых пациентов Великобритании и Норвегии чаще диагностировали MODY3.

Знание генетических вариантов и соответствующих им клиниколабораторных особенностей МСД позволяет диагностировать заболевание в максимально ранние сроки. Уточнение формы СД позволяет предотвратить развитие острых и прогрессирование хронических осложнений, определить персонифицированный план ведения пациентов, в том числе, назначение патогенетически обоснованного лечения.

5

Диагностические критерии MODY

В настоящее время выделяют ряд основных диагностических критериев

MODY:

1.Гипергликемия, диагностируемая, как правило, в возрасте до 25 лет.

2.Аутосомно-доминантный тип наследования с вертикальной передачей СД любого типа.

3.Отсутствие необходимости в инсулинотерапии или низкая потребность в инсулине в течение нескольких лет после манифестации.

4.Чаще нормальный уровень сывороточного инсулина (обычно на нижней границе референсных значений) в случае отсутствия инсулинотерапии или определяемый уровень С-пептида у пациентов, получающих инсулин.

5.Отсутствие аутоантител к антигенам островковых клеток: ICA, GAD, IA2, IAA, особенно в момент установления диагноза.

6.Частота избыточного веса или ожирения, соответствующая популяционной.

Подтипы MODY в зависимости от каузативного гена

Согласно современной классификации, идентифицировано 14 подтипов MODY, отличающихся, в первую очередь, локализацией генетических изменений (таблица 1).

Таблица 1

Подтипы MODY в зависимости от этиологии

Патогенез, клиника, диагностика и лечение МСД

В зависимости от ключевого патогенетического механизма, приводящего к хронической гипергликемии, выделяют МСД вследствие панкреатической пла-

6

зии/гипоплазии, снижения количества β-клеток, дисфункции β-клеток, гибели β-клеток.

Патогенетические варианты МСД представлены в таблице 2.

МСД вследствие панкреатической аплазии

Ген PDX1 (pancreasduodenum homeobox-1, или IPF-1 InsulinPromoterFactor)

картирован на 13q12.2, состоит из 2 экзонов и кодирует белок PDX1, включающий 283 аминокислоты.

Функция гена PDX1.

1. Является ключевым транскрипционным фактором развития поджелудочной железы (ПЖЖ) на самом раннем этапе ее формирования и последующего

7

функционирования зрелых β-клеток. В процессе дифференцировки ПЖЖ экспрессия гена PDX1в β-клетках усиливается, а в экзокринных клетках и клетках протоков постепенно снижается и исчезает.

2.Регулирует экспрессию нескольких генов глюкозостимулированной секреции инсулина (GLUT2, GCK), а также непосредственно гена инсулина (INS)

3.Участвует в регуляции гена PAX4 (имеющего решающее значение для

дифференцировки β- и δ-клеток) и NKH6.1 (регулирующего этапы развития β- клеток).

4. Необходим для реализации антиапоптозного эффекта инсулина и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные варианты в гене PDX1 приво-

дят к панкреатической аплазии и развитию ПНСД, как с экзокринной недостаточностью, так и без нее. Такие пациенты нуждаются обычно в инсулинотерапии и, в ряде случаев, заместительной терапии ферментами.

Гетерозиготные инактивирующие варианты (Pro63fsdelC) в гене PDX1

описаны у пациентов с СД, манифестировавшим в более позднем возрасте (MODY4). При этом степень НУО варьирует от легкой, выявляемой при ОГТТ, до выраженной, требующей инсулинотерапии; степень экзокринной недостаточности также вариабельна.

Ген PTF1А (Pancreas specifi ctranscription factor 1a) локализован на 10p12.2,

состоит из 2 экзонов и кодирует одноименный протеин. Функция гена PTF1А.

1.Необходим для дифференцировки клеток ПЖЖ на экзо-, эндокринные и клетки протоков.

2.Является ключевым регулятором нейрогенеза мозжечка, что подтверждается агенезией органа у мышей, нокаутированных по данному гену.

Гомозиготные варианты в данном гене приводят к тяжелой церебеллярной

ипанкреатической аплазии. В описанных клинических случаях у пациентов с НСД были определяемые уровни С-пептида и инсулина, ПЖЖ и мозжечок не визуализировались. Кроме того, у пациентов с компаундгетерозиготными вариантами в гене описаны случаи панкреатической аплазии.

Все пациенты требуют заместительной терапии инсулином и ферментами.

Семейство генов GATA представляет собой группу факторов транскрипции с доменами типа «цинковые пальцы», состоит из двух подгрупп, включающих в себя гемопоэтическую (1/2/3) и кардиальную (4/5/6) группы. GATA 4/5/6 экпрессируются в тканях эндо- и мезодермального происхождения, включая кишечник, легкие, сердце и ПЖЖ. Ген GATA6 картирован на 18q11.2 и состоит из 7 экзонов.

Функция генов семейства GATA.

1. Связываются с PDX1-промотором и участвуют в пролиферации панкреатических предшественников, а также в развитии других жизненно важных органов и тканей: сердца, легких, кишечника, клеток крови. Двойной нокаут генов GATA6,4 снижает количество PDX-1-зависимых клеток в периоде эмбриогенеза, что приводит к панкреатической гипоплазии. Экспериментальные данные под-

8

тверждают критическую роль GАТА6 и GATA4 в развитии ПЖЖ, но только двойной их нокаут приводит к полной агенезии ПЖЖ у мышей.

2.GАТА6 и GATA необходимы для постэмбрионального поддержания функции ацинарных клеток, образующих экзокринную ткань ПЖЖ.

3.Экспрессия гена GATA6 необходима для созревания ПЖЖ в раннем эмбриональном периоде и ограничивается эндокринными клетками и клетками эпителия протоков в зрелой ПЖЖ.

4.GATA6 и GATA4 участвуют в эмбриональном развитии сердца, в частности, аортопульмональной перегородки, которая впоследствии разделяет легочную артерию и аорту.

Гомозиготные варианты в гене GATA6 летальны.

Гетерозиготные варианты в гене описаны у пациентов с агенезией ПЖЖ, приводящей к НСД и экзокринной недостаточности, а также у пациентов с поздним началом инсулинозависимого СД и вариабельной экзокринной недостаточностью. Все пациенты требуют заместительной терапии инсулином и ферментами.

Варианты в гене GATA6 ассоциированы с такими пороками развития, как тетрада Фалло, межжелудочковые септальные дефекты и открытый Боталлов проток. Более того, описано несколько клинических случаев вариантов в данном гене, приводящих к развитию пороков сердца без СД.

Среди других экстрапанкреатических проявлений описаны гастроинтестинальные, гипофизарные и когнитивные дефекты, низкий для гестационного возраста вес при рождении, гепатобилиарные мальформации. По данным европейских авторов, варианты в гене GATA6 встречаются примерно в 3% НСД и более чем в 50% случаев обуславливают агенезию ПЖЖ.

МСД вследствие панкреатической гипоплазии

Ген HNF1B (hepatocytenuclear factor 1) расположен на 17q12 и состоит из 9

экзонов. Кодирует одноименный протеин, являющийся представителем POU суперсемейства гомеодомен-содержащих транскрипционных факторов.

Функция гена HNF1B.

1.Играет важную роль в развитии и тканеспецифической регуляции экспрессии генов в почках, печени, ПЖЖ, билиарном и урогенитальном трактах, легких, тимусе и кишечнике.

2.Регулирует транскрипционную сеть, включающую в себя факторы транскрипции PDX1, PTF1A, GATA4 и GATA6 и обеспечивающую развитие ПЖЖ.

Гетерозиготные варианты в HNF1В могут приводить к вариабельной клинической картине, наиболее часто – поражению почек и MODY5. У пациентов

сданным видом СД часто выявляют низкий вес при рождении, что может косвенно свидетельствовать о гипоплазии ПЖЖ и снижении секреции инсулина внутриутробно. В ряде случаев в ходе радиологических исследований выявляют отсутствие тела и хвоста ПЖЖ, гипоплазию головки органа. Дополнительным фактором развития хронической гипергликемии у пациентов данной группы является, по мнению ряда исследователей, инсулинорезистентоность гепа-

9