Диагностическая и прогностическая значимость повышения лактата у детей Учебно-методическое пособие

4. Сахарный диабет.

У пациентов с сахарным диабетом (СД), в частности при разрегулированном СД 1 типа, уровень лактата в плазме может быть повышен. Механизмы, лежащие в основе диабет-ассоциированной гиперлактатемии, включают существенные изменения метаболизма внутриклеточной глюкозы в чувствительных к инсулину тканях: снижение синтеза гликогена, нарушение окислительного фосфорилирования глюкозы и увеличение скорости неокислительного гликолиза. Дефицит инсулина ингибирует ПВДК, катализирующий образование из пирувата Ац-КоА и далее окисление АцКоА до конечных продуктов в цикле Кребса, что сопровождается усиленным превращением пирувата в лактат. Обычное соотношение концентрации лактата и пирувата в сыворотке крови 10:1 сдвигается в сторону лактата.

Гиперлактатемия может наблюдаться и при диабетическом кетоацидозе (ДКА) Повышенный уровень лактата при ДКА может быть связан не только с изменением метаболического профиля, но и по причине гипоперфузии.

Инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе СД 2 типа. У пациентов с инсулинорезистентностью/диабетом повышена активность гликолиза, что может приводить к более активному образованию лактата и снижению уровня пирувата.

5. Лекарственные препараты.

Особое место среди этиологических факторов гиперлактатемии занимает прием бигуанидов. В настоящее время метформин является препаратом, эффективно используемым для лечения СД 2 типа. До появления метформина на фармацевтическом рынке присутствовал другой представитель бигуанидов — фенформин. В 1977 г. он был запрещен к применению в США, поскольку в ряде случаев приводил к развитию лактат-ацидоза, в том числе со смертельным исходом. Причиной этого, как полагают, являлась способность бигуанидов снижать активность ферментов ПВДК, что приводило к нарушению окислительного фосфорилирования в печени, ингибированию глюконеогенеза Как следствие интенсифицировался анаэробный путь (гликолиз), что увеличивало продукцию лактата и выброс его в кровь.

Метформин также принадлежит к классу бигуанидных соединений, однако по химической структуре он значительно отличается от фенформина. Более того, метформин не нарушает окислительное фосфорилирование в печени, хотя его способность угнетать глюконеогенез в печени потенциально и могла бы приводить к повышению концентрации неизрасходованного лактата в плазме крови и развитию лактат-ацидоза. С учетом принадлежности фенформина и метформина к одному химическому классу лекарственных средств (бигуаниды), а также того, что механизмы действия обоих препаратов предполагают возможность накопления лактата в плазме крови, клеймо «повышенный риск развития лактат-ацидоза» было перенесено с фенформина на метформин почти автоматически.

Следует подчеркнуть, что при почечной или печеночной недостаточности даже минимальная доза бигуанидов может вызвать лактат-ацидоз в результате кумуляции препарата в организме.

10

К повышению уровня лактата могут приводить использование и других лекарственных средств – адреналина, преднизолона, глюкагона, салицилатов, препаратов налидиксовой кислоты, сульфасалазина, некоторых противовирусных средства и др.

6. Сепсис.

Некоторые авторы расценивают повышение лактата не только как маркер гипоперфузии, но и как показатель воспаления или метаболического стресса. Усиление анаэробного гликолиза, индуцированного воспалением, ассоциированным с сепсисом, в настоящее время рассматривается как наиболее вероятный механизм гиперлактатемии. Кроме того, уровни лактата при сепсисе могут увеличиваться вследствие адренергической стимуляции. Одним из механизмов повышения лактата является также повреждение ПВДК эндотоксином бактерий. Гиперлактатемия при сепсисе в большей степени может быть также следствием сниженного клиренса лактата, поскольку одним из распространенных осложнений сепсиса является острое повреждение почек.

Уровни лактата строго и положительно коррелируют с тяжестью сепсиса, его осложнениями и смертностью, имеют прогностическое значение в развитии полиорганной недостаточности.

7. Регионарное нарушение кровообращения тканей (ожоги и травмы), шоки.

Кровопотеря, шок, возникающие вследствие тяжелых травм, часто являются причиной тканевой гипоперфузии. При длительно сохраняющихся анаэробных условиях лактат не может окисляться до пирувата ввиду недостатка NAD. В нормальных условиях возможно повторное окисление NADН2 до NAD в митохондриях посредством цепочки электронного транспорта, связанного с окислительным фосфорилированием. При снижении доставки кислорода к клеткам электронный транспорт сразу же прекращается. NAD становится недоступным для превращения лактата, в результате чего происходит накопление последнего.

Доступность кислорода на тканевом уровне является важной детерминантой окислительно-восстановительного потенциала клеток. Причиной гипоксического повышения лактата может быть сниженный мозговой кровоток или ишемия. Другие причины включают дисфункцию митохондрий или снижение метаболизма с сопутствующим уменьшением уровня мозгового пирувата.

Установлено, что повышенный уровень лактата при гипоксии является маркером неблагоприятного исхода при повреждении мозга. Высокое содержание лактата всегда указывает на критическое состояние пациента и является прогностически неблагоприятным.

8. Гиповитаминозы.

Образующийся из лактата пируват подвергается окислительному декарбоксилированию (2-й этап аэробного распада углеводов). Процесс окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты (рис. 5) катализирует сложный ферментативный ПВК, включающий 3 фермента и 5 кофакторов (ТДФ – вит В1,

11

ЛК-липоевая кислота, ацетил-КоА, ФАД – витамин В2, НАД – вит РР). Таким образом, дефицит витаминов также может привести к нарушению активности ферментов, избыточному накоплению пирувата и лактата (19).

Рис. 5. Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты

(Северин Е.С 2004)

9. Отклонения в состоянии новорожденных детей.

Тест на лактат имеет особое значение в практике отделений патологии новорожденных, на что указал профессор Д.О. Иванов в «Руководстве по перинатологии» (2019 г.). Наиболее часто увеличение концентрации лактата в плазме крови у новорожденных обусловлено тяжелой гипоксией различного генеза и анаэробным метаболизмом.

Высокие уровни лактата в крови являются надежным инструментом для оценки тяжести асфиксии плода. Показана значимость и сопряженность измеренных у новорожденного через 30 мин после родов таких параметров, как дефицит оснований и уровень лактата в крови в качестве прогностических признаков неврологических нарушений после перенесенной внутриродовой асфиксии. Лактемия меньше 5 ммоль/л и/или дефицит оснований менее 10 ммоль/л не приводили к неврологическим осложнениям. Концентрация лактата более 9 ммоль/л была связана с умеренной или тяжелой энцефалопатией с чувствительностью 84% и специфичностью 67%.

10. Митохондриальные заболевания.

Митохондриальные болезни (МБ) или митохондриальные цитопатии – это обширная группа заболеваний, обусловленных генетическими, структурными и биохимическими дефектами митохондрий, нарушением тканевого дыхания и, как следствие, недостаточностью энергетического обмена.

В результате окислительного фосфорилирования, происходит синтез АТФ. Это особенно важно для нервной ткани, которая зависима от уровня окислительного метаболизма глюкозы, чем и объясняют системный характер клинических проявлений при МБ, но с преимущественным поражением центральной нервной и мышечной систем. Однако у многих пациентов можно наблюдать отклонения и со стороны сердечно-сосудистой системы (кардиомиопатия, чаще гипертрофическая, нарушения ритма сердца), почек (тубулопатии по типу синдрома Де Тони-Дебре-Фанкони: фосфатурия, глюкозурия, аминацидурия, почечная недостаточность), печени (гепатомегалия, печеночная недоста-

12

точность), желудочно-кишечного тракта (частые рвота, диарея, атрофия ворсинок кишечника, экзокринная недостаточность поджелудочной железы), сис-

тема кроветворения (панцитопения), эндокринной системы (задержка роста,

нарушение полового развития, гипогликемия, сахарный и несахарный диабет, гипотиреоз, гипопаратиреоидизм, гипопитуатаризм).

Частота встречаемости митохондриальных заболеваний составляет от

1‒2:10 000, до 1:35000 человек.

По происхождению МБ делят на первичные (наследственные) и вторичные. Ведущими причинами возникновения первичной (наследственной) митохон-

дриальной патологии являются мутации в генах, кодирующих белки, задействованные в процессах энергообмена клеток (включая нарушения работы окислительного фосфорилирования, цикла Кребса, ПВДК, электронно-транспортной цепи митохондрий, дефекты окисления жирных кислот и др.).

К настоящему времени известно более 2000 генов прямо или косвенно кон-

тролирующих функцию митохондрий (OMIM – on-line mendelian inheritance of man).

Величина клинических проявлений генетического дефекта при МБ может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени.

Тяжелые формы МБ проявляются уже в неонатальном периоде, в то время как более легкая форма может не иметь клинических проявлений вплоть до подросткового возраста.

Симптомы неонатальной формы МБ часто носят тяжелый характер. Характерно появление с первых дней жизни ребенка дыхательных (диспноэ, полипноэ, астмоподобные состояния) и неврологических (мышечная гипотония, арефлексия, непостоянные судороги, эпизоды нарушения сознания разной степени выраженности) расстройств, отказ от пищи, частая рвота, боли в животе, увеличение размеров печени, иногда сыпь на коже. В дальнейшем отмечаются задержка физического и умственного развития, мышечная слабость. МБ могут сопровождаться аномалией развития органов зрения и слуха.

Melas-синдром (мутация A3243G в гене MTTL1 транспортной РНК аминокислоты лейцина), синдром Мerrf (точечные мутации митохондриальной ДНК), синдром Narp (мутации гена АТФазы матричной ДНК (MTATP6; MIM *516060)) синдром Кернса–Сейра – являются наиболее известными и относительно часто встречающимися формами митохондриальных энцефаломиопатий.

Малозначимые дефекты ферментов митохондрий приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьезными болезненными проявлениями. Симптоматика легкой формы МБ довольно вариабельна и порой имеет непостоянный характер. Как правило, клиническому проявлению предшествует стресс, приступ судорог или инфекция.

Общим для МБ является низкий «порог» чувствительности к дефициту кислорода, проявляющийся в склонности к лактатацидозу, поскольку мутации, снижающие активность ферментативного митохондриального комплекса в дыхательной цепи (что может быть причиной нарушения реакций фосфорилиро-

13

вания / дефосфорилирования), могут приводить к накоплению лактата. Подобные клинические проявления могут быть схожими с синдром Рейо (невоспалительная энцефалопатия, сопровождающаяся жировой инфильтрацией печени, повышением уровней печеночных трансаминаз или аммиака в сыворотке крови в 3 и более раз у детей старше 5 лет, переносивших грипп, получавших салицилаты), но развивается у детей в возрасте до 5 лет с различными метаболическими болезнями. Такие отклонения характеризуют как Рейо – подобный синдром. Эта патология может быть обусловлена наследственными нарушениями окисления жирных кислот, дефицитом среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы, дефектами в метаболизме аминокислот или в цикле обмена мочевины.

Дисфункция митохондрий может иметь вторичный, приобретенный характер, сопровождая основной патологический процесс.

МБ трудны для диагностики. Одна и та же мутация может вызывать разные симптомы, а один и тот же клинический фенотип могут формировать разные мутации. Для постановки диагноза МБ важен комплексный подход, основанный на генеалогическом, клиническом, биохимическом, морфологическом (гистологическом), генетическом анализах.

Важно учитывать, что гиперлактатемия часто является ведущей биохимической аномалией у детей с МБ, и при отсутствии гипоксии ее следует рассматривать как основной маркер для подтверждения нарушений метаболизма митохондрий.

ЛАКТАТ-АЦИДОЗ

Лактат-ацидоз как клинический синдром определен как повышение уровня лактата крови вследствие его гиперпродукции и / или снижения элиминации.

Однако гиперлактатемия не всегда связана с ацидемией, поскольку рН крови зависит от общего клинического состояния и компенсирующих дыхательных механизмов.

Вслучаях повышения лактата до концентрации, превышающей 5,0 ммоль/л

иснижении рН ниже 7,35 развивается лактат-ацидоз. Т.о., лактат-ацидоз — форма метаболического ацидоза, обусловленного резким увеличением содержания в крови лактата.

Для пациентов с лактат-ацидозом характерны общая слабость, усталость, апатия, тошнота и рвота, дезориентированность, шумное глубокое дыхание (Куссмауля), угнетение сознания, кома.

Общепринятой является классификация лактат-ацидоза (Cohen и Woods, 1976; Иванов Д.О., 2019):

Тип А наблюдается при гипоксии и гипоперфузии.

Тканевая гипоксия развивается при отравлении СО, тяжелой астме и тяжелой анемии, недостаточность кровообращения, отеке легких.

Гипоперфузия развивается также в состоянии шока (кардиогенного, геморрагического, септического).

Тип В: – при нормальной оксигенации тканей, его также называют “метаболическим” так как развивается при патологии печени, почек, при сахарном диабете,

14

Подразделяется на 3 подтипа:

В1 – при уже существующем метаболическом заболевании (сахарный диабет, болезни печени и почек, некоторые инфекции, неопластические процессы, судорожный синдром, травмы и др.)

В2 – обусловлен некоторыми препаратами или ядами (ацетаминофен, салицилаты, бигуаниды, кокаин, диэтиловый эфир, метанол, этанол, налидиксовая кислота, теофилин и др.)

В3 – включает достаточно редкие врожденные аномалии, связанные с нарушением митохондриального окисления пирувата.

Тип А – наиболее часто встречающийся в клинической практике,

Тип B – расстройства данного типа не сопровождаются тканевой гипоксией вплоть до терминальных стадий заболеваний;

Лактат-ацидоз (лактатацидемия, молочнокислая кома, гиперлактатацидемия, молочнокислый ацидоз) – крайне редкое, очень опасное осложнение, вызванное некоторыми патологическими состояниями (заболеваниями или синдромами), которое может закончиться смертельным исходом.

Причиной лактат-ацидоза может быть усиление производства лактата, его недостаточное выведение через почечные канальцы и/или обменные нарушения в печени, при которых страдают процессы окисления пирувата, образование глюкозы из не углеводных соединений. В качестве факторов, способствующих развитию лактат-ацидоза, могут рассматриваться следующие состояния: инфекционные и воспалительные заболевания; массивные кровотечения; у взрослых – острый инфаркт миокарда, хронический алкоголизм и другие интоксикации, тяжелые физические нагрузки; хронические заболевания печени; недостаточность функции почек; СД; МБ.

Выявление причины лактат-ацидоза и дифференциальная диагностика его типа является решающим фактором для выбора стратегии лечения.

Почти половина случаев тяжёлого лактат-ацидоза приходится на пациентов с СД.

Лактатацидотическая диабетическая кома (ЛАДК)

ЛАДК – довольно редкое тяжелое осложнение сахарного диабета (0,006– 0,008%). Встречается при сахарном диабете значительно реже, чем диабетический кетоацидоз. Развивается вследствие избыточного накопления в крови и тканях молочной кислоты, что, в свою очередь, приводит к ацидозу. Предрасполагают тяжелые сопутствующие заболевания печени, почек, сердечнососудистой и дыхательной систем, сопровождающиеся тканевой гипоксией.

Значительное накопление лактата в плазме и тканях приводит к выраженному ацидозу. Возникающий метаболический ацидоз и нарушения энергетического обмена способствуют развитию молочнокислой комы. Важно отметить, что лактат-ацидоз оказывает блокирующее действие на адренергические механизмы регуляции сердечнососудистой системы, в результате чего развивается периферическая вазодилатация, снижается сократительная функция миокарда, развивается коллапс и шок.

15

ЛАДК развивается достаточно быстро, в течение нескольких часов. У больных появляются жажда, тошнота, рвота, слабость, головные боли, боли в животе, диффузные мышечные боли. Могут быть жалобы на боли в области сердца, учащение дыхания, апатию, сонливость. В динамике состояние пациентов прогрессивно ухудшается.

Клиническая картина ЛАДК характеризуется симптомами метаболического ацидоза – угнетение ЦНС, нарушение дыхания и функций сердечно-сосудистой системы, мочевыделения. Кожные покровы бледные, с цианотичным оттенком. Пульс частый, иногда аритмичный. На этом фоне развивается ДВС-синдром (синдром внутрисосудистого свёртывания крови), нередки внутрисосудистые тромбозы с геморрагическими некрозами пальцев рук и ног. Также отмечается затруднение дыхания, дегидратация, боли в животе, постепенное угнетение сознания, глазные яблоки мягкие, выявляется разнообразная неврологическая симптоматика от арефлексии до спастических парезов и гиперкинезов. Потере сознания иногда предшествует возбуждение и бред. Развивается дыхание Куссмауля. Снижается артериальное давление, возникает коллапс с олигурией и анурией, гипотермия.

Отсутствуют признаки, характерные для диабетической кетоацидотической комы (сухость кожи, слизистых оболочек и языка, запаха ацетона в выдыхаемом воздухе). Нет кетонемии. Однако у 10–30% пациентов с диабетической кетоацидотической или гиперосмолярной комой (почти в 50%) присутствует гиперлактатемия.

Для ЛАДК характерны: умеренная гипергликемия (12–16 ммоль/л) или нормогликемия, концентрация молочной кислоты в сыворотке >4,0 ммоль/л (возрастающая по мере ухудшения функции почек), снижение рН крови <7,35, При лактат-ацидозе определяется также снижение концентрации гидрокарбонатных ионов (НСО3) до 10 ммоль/л и ниже (в норме около 20 ммоль/л). Глюкозурия и ацетонурия определяются только при развитии лактат-ацидоза на фоне диабетической комы. Выявляются гиперазотемия и гиперлипидемия.

Диагностическому поиску способствуют данные анамнеза, опрос близких, решающее значение имеет определение повышенного уровня молочной кислоты в крови – концентрация повышается более 2,0–7,0 ммоль/л.

Лечить лактат-ацидоз нужно в соответствии с причиной, которая его вызвала. При хронической почечной недостаточности необходимо провести гемодиализ или перитонеальный диализ, при СД 2 типа исключить метформин и начать вводить инсулин. Одновременно нужно нормализировать параметры внутренней среды – рН, pO2, HCO3, Na + , K +.

Лактат-ацидоз представляет серьезную угрозу из-за высокого риска отека мозга и летального исхода. Вероятность смерти повышается при отсутствии медицинской помощи в ближайшие часы после возникновения первых симптомов.

На догоспитальном этапе необходимо использование инфузии физиологического раствора.

Основные принципы лечебной тактики ЛАДК в реанимационном отделении или отделении интенсивной терапии не отличаются от терапии ДКА, однако

16

имеют ряд особенностей: инсулинотерапию проводят микроструйными внутривенными введениями инсулина (0,05–0,1 ед/кг/час) на 5% глюкозе в связи с невысокими уровнями гликемии; ведущее значение имеет устранение ацидоза. В тяжёлых случаях, при уровнях pH крови 7,0 и ниже, лечение может включать внутривенное введение бикарбоната натрия под контролем pH крови, ЭКГ, содержания калия и кальция в сыворотке крови. Используются перитонеальный диализ или гемодиализ, искусственная вентиляция легких, медикаментозная коррекция сопутствующих заболеваний.

При установленном диагнозе МБ проводится патогенетическое и симптоматическое лечение. Терапия осуществляется энерготропными препаратами, к которым относят: кофакторы энергообмена (витамины группы В, РР, L- карнитин), антиоксиданты (витамины С, Е), вещества, переносящие электроны (коэнзим Q, цитохром С, янтарная кислота). В лечении очень важно соблюдение диеты, режима дозированных нагрузок, и медикаментозная коррекция неотложных состояний.

Внастоящее время МБ практически не излечимы.

Взаключении необходимо отметить, что быстрый анализ лактата в первую очередь необходим в отделениях реанимации, скорой помощи, хирургии, травматологии, роддомах и перинатальных центрах, в спортивной медицине. Измерение лактата каждые 1–2 часа достаточно в наиболее острых ситуациях. Прогноз больных с лактат-ацидозом зависит от причины заболевания и уровня лактата. Очень высокие уровни лактата во время шока связаны с высоким уровнем смертности. Ранняя диагностика причин гиперлактатемии и лактат-ацидоза является ключевым моментом для определения тактики терапии и прогноза ее эффективности.

Однако педиатр также должен уметь интерпретировать уровень лактата в крови, знать алгоритм действий при развитии лактат-ацидоза.

17

ЛИТЕРАТУРА

1Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации. 9-й выпуск. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М.; 2019: 41–2.

2Алексеев В.В., Алипов А.Н., Андреев В.А., Антонов В.Г., Асеев М.В., Бадиков В.Д., Баранов В.С., Бойцов А.Г., Болехан В.Н., Бутенко А.Б., Волков И.И., Глотов А.С., Глушков С.И., Горбунова В.Н., Государский В.И., Грашин Р.А., Елкин А.В., Ефимова О.А., Жерегеля С.Н., Жибурт Е.Б. и др. Медицинские лабораторные технологии. Руководство по клинической лабораторной диагностике в 2-х томах. 3-е издание, дополненное и переработанное. М.: ЭЛ-

БИ-СПб.; 2013: 2.

3Анаев Э.Х. Лактат и легкие: от теории к практике. Пульмонология. 2014;

6:108–14.

4Биохимия. Учебник для вузов. Под ред. чл.-корр. РАН, проф. Е.С. Северина. М.: ГЭОТАР МЕД; 2004.

5Дубинина И.И., Твердова Л.В., Берстнева С.В. Неотложные состояния в диабетологии. Учебно-методическое пособие для студентов. Рязань; 2011.

6Иванов Д.О. Нарушения кислотно-основного состояния В кн.: Руководство по перинатологии. Под. ред. профессора Д.О. Иванова. Информнавигатор.

СПб.: 2019; 2: 134, 141–2.

7Иллариошкин С.Н. Алгоритм диагностики митохондриальных энцефаломиопатий. Нервные болезни. 2007; 3: 23–7.

8Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Патохимия (эндокринно-метаболические нарушения). Патологическая физиология в 3 томах. Издание 3-е, дополненное и исправленное. СПб.: ЭЛБИ-СПб.; 2007: 2.

9Мельник А.А. Роль лактата в клинической практике Новости медицины и фармации. 2019; 4: 686.

10Нельсон Д., Кокс М., Основы биохимии Ленинджера. Учебник, Биоэнергетика и метаболизм. Лаборатория знаний. 2014: 2.

11Николаева Е.А., Сухоруков В.С. Современная диагностика митохондриальных болезней у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии.

2007; 4: 11–21.

12Николаева Е.А., Мамедов И.С. Диагностика наследственных дефектов обмена жирных кислот у детей. Российский вестник перинатологии и педиат-

рии. 2008; 2: 50–64.

13Папаян А.В., Савенкова Н.Д, Левиашвили Ж.Г. Наследственный синдром де-Тони-Дебре-Фанкони. В кн.: Клиническая нефрология детского возраста.

СПб.; 2008: 212–3.

14Пшениснов К.В., Александрович Ю.С., Блинов С.А., Паршин Е.В. Клиническое значение исследования концентрации лактата у новорожденных в критическом состоянии. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016; 2: 37–43.

15Савустьяненко А.В. Вызывает ли метформин лактатацидоз? (Кохрановский систематический обзор: основные положения). Новости медицины и фар-

мации. 2011; 11-12: 371–2.

18

16 Соловьева И.В. Лактат в оценке тяжести критических состояний. 2018:

31. http://www.diakonlab.ru/files/Lactate%202018%20mail.pdf

17 Строкова Т.В., Журкова Н.В., Павловская Е.В., Каганов Б.С. Редкие генетические заболевания, протекающие с поражением печени. Вопросы практической педиатрии. 2009; 6: 32–9.

18 Студеникин В.М., Глоба О.В. Митохондриальная патология у детей. Лечащий врач. 2016; 1: 32–5.

19 Сурков А.Н. Гликогеновая болезнь у детей: проблемы диагностики и лечения. Фарматека: 2014; 11: 28–33.

20 Тыртова Л.В. Эндокринные заболевания у детей и подростков. Учебнометодическое пособие. СПб.; 2016: 25.

21 Andersen L. W., Mackenhauer J., Roberts J. C.et al. Etiology and therapeutic approach to elevated lactate levels. Mayo Clin Proc. 2013, 88(10): 1127–40..

22 Cox K.C., NC, Carney E.E., Howell M.D., Donnino M.W. Prevalence and significance of lactic acidosis in diabetic ketoacidosis. Emergency Medicine. J Crit Care. 2012; 27(2): 132–5.

23 Haas R. H., Parikh S., Falk M J., Saneto R P. et al. The In-Depth Evaluation of Suspected Mitochondrial Disease. The Mitochondrial Medicine Society's Committee on Diagnosis. Mol Genet Metab. 2008; 94(1): 16–37.

24 Kruse O., N Grunnet N., Barfod C. Blood lactate as a predictor for in-hospital mortality in patients admitted acutely to hospital: a systematic review Kruse et al. Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine 2011. doi:10.1186/1757-7241-19-74.

25OMIM.https://omim.org/search?index=entry&sort=score+desc%2C+prefix_sor t+desc&start=1&limit=10&search=mitochondrial+cytopathies+with+lactic+acidosis.

26Parikh S., Goldstein A., Koenig M. K., Scaglia F., Enns G.M., Saneto R. et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society, 2015, doi:10.1038/gim.2014.177.

27Wang G.S., Hoyte C.J. Review of Biguanide (Metformin) Toxicity. Intensive Care Med. 2018. doi:1 0.1177/0885066618793385.

19