Метаболизм клеток эндотелия в норме и при патологии Учебное пособие

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии

Е. А. Пожиленкова, Е. А. Тепляшина, А. В. Моргун, А. Б. Салмина

МЕТАБОЛИЗМ КЛЕТОК ЭНДОТЕЛИЯ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

Учебное пособие

Красноярск

2019

УДК 611.018.74:616-092.18(075.9) ББК 28.072

М55

Авторы: канд. биол. наук, доц. Е. А. Пожиленкова; канд. биол. наук, доц. Е. А. Тепляшина; д-р мед. наук, А. В. Моргун;

д-р мед. наук, проф. А. Б. Салмина;

Рецензенты: д-р мед. наук, проф. Д. А. Атякшин; д-р биол. наук, проф. Т. Г. Амстиславская

Метаболизм клеток эндотелия в норме и при патологии :

М55 учебное пособие / Е. А. Пожиленкова, Е. А. Тепляшина, А. В. Моргун [и др.]. – Красноярск : тип. КрасГМУ, 2019. – 26 с.

В учебном пособии рассмотрены основные метаболические процессы, протекающие в клетках церебрального и сосудистого эндотелия при таких патологических состояниях, как сахарный диабет и его осложнения, артериальная гипертензия, атеросклероз, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца. Затронута роль дисфункции эндотелия в развитии данных состоянии. Представлены методы клинической оценки эндотелиальной дисфункции. Учебное пособие рекомендовано для аспирантов, обучающихся по направлениям подготовки 06.06.01 Биологические науки, 30.06.01 Фундаментальная медицина, 31.06.01 Клиническая медицина, научных сотрудников, занимающихся вопросами, связанными с выявлением новых прогностических маркёров нарушения эндотелиальной дисфункции, как важного и перспективного направления биологической и медицинской науки.

Утверждено к печати ЦКНС КрасГМУ (протокол № 6 от 24.10.2019 г.)

Учебное пособие подготовлено при поддержке гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ РФ (НШ-6240.2018.7.)

УДК 611.018.74:616-092.18(075.9) ББК 28.072

©ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России, 2019

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Пожиленкова Елена Анатольевна – к.б.н., доцент кафедры биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Тепляшина Елена Анатольевна – к.б.н., доцент кафедры биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Моргун Андрей Васильевич – д.м.н., ассистент кафедры педиатрии ИПО Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Салмина Алла Борисовна – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого.

3

4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НВЕ – состав нейроваскулярной единицы ЦНС – центральная нервная система ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

TEER – transendothelial electrical resistance VEGF – васкулоэндотелиальный фактор роста

MAdCAM-1– mucosaladressin cellular adhesion molecule – 1 bFGF – тромбоцитарный фактор роста

bFGF – основной фактор роста фибробластов цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат nNOS – нейрональная, или мозговая NO-синтазы iNOS – индуцибельная NO-синтазы

eNOS – эндотелиальная NO-синтазы

5

ВВЕДЕНИЕ

Вконце XIX века П. Эрлих в своих исследованиях описал наличие сосудистого барьера между кровью и центральной нервной системой, что позволило выдвинуть предположение о наличии избирательной проницаемости сосудов головного мозга, и как следствие, родилась концепция наличия структурной и функциональной единицы, ограничивающей проникновение веществ из крови в клетки нейрональной природы. В то же время немецкий исследователь М. Левандовский предложил ввести термин «гематоэнцефалический барьер». Однако лишь в конце 60-х годов XX века с помощью электронной микроскопии был определен барьер, как слой эндотелиоцитов капилляров головного мозга, имеющих отличия от сосудов других органов [43].

Клетки эндотелия сосудов, которые входят в состав нейроваскулярной единицы (НВЕ) головного мозга – называются церебральными. Эндотелиоциты капилляров головного мозга значительно отличаются от эндотелиоцитов других органов и тканей организма. Именно ими определяется основная роль в формировании НВЕ и непосредственной регуляции проницаемости ГЭБ [8].

Изучение механизмов функционирования головного мозга – одна из ключевых задач, решение которой имеет не только фундаментальное, но и прикладное значение [10].

Учебное пособие включает наглядные иллюстрации, которые облегчают восприятие материала. Большое внимание уделено роли церебрального эндотелия в физиологической и патологической проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), подробно рассмотрены аспекты регуляции активности транспортных систем клеток нейроваскулярной единицы (НВЕ) и влияние некоторых фармакологических модуляторов на изменение проницаемости барьера.

Цель учебного пособия состоит в ознакомлении обучающихся с основными характеристиками церебральных эндотелиоцитов как в условиях нормы, так и в условиях патологии.

Всоответствии с анализом отечественных и зарубежных источников литературы сформулированы задачи, связанные с рассмотрением факторов и механизмов, обуславливающих развитие эндотелиальной дисфункции, как одного из ключевых звеньев патогенеза нарушений развития головного мозга, нейродегенерации связанной с нарушением процессов метаболизма, транспорта и секреции регуляторных молекул, а также сформирована структура учебного пособия.

Содержание учебного пособия согласуется с требованиями федеральных государственных образовательных стандартов высшего образования – программ подготовки научно-педагогических кадров в аспирантуре, которые предполагают освоение аспирантами универсальных, общепрофессиональных и профессиональных компетенций, обучающихся по

6

направлениям подготовки 06.06.01 Биологические науки, 30.06.01 Фундаментальная медицина, 31.06.01 Клиническая медицина.

При ознакомлении с материалом данного учебного пособия формируется понимание об эндотелиальной функции, которая формируется в результате равновесия противоположно функционирующих основ – релаксирующих и констриторных действий, угнетающих и активирующих факторов, а также пептидов – факторов роста и их ингибиторов.

Учебное пособие состоит из введения, двух глав, объединяющих пять параграфов, вопросов для самоконтроля, заключения и списка литературы.

7

ГЛАВА 1. Метаболизма клеток эндотелия в норме

1.1 Структура гематоэнцефалического барьера

В головном мозге находятся самые мелкие капилляры. Внутримозговые сосуды имеют более тонкий эндотелий с большим числом пиноцитозных пузырьков и транспортных систем, что указывает на их большую проницаемость, которая возрастает по мере «продвижения» от мягкой мозговой оболочки к паренхиме головного мозга. Структура эндотелиоцитов церебральных вен (многочисленные микроворсинки на поверхности клеток, везикулы и вакуоли) так же указывают на их высокую транспортную способность, преимущественно в отношении воды.

Клетки церебрального эндотелия составляют основу структуры гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и в процессе эволюции приобрели свойства, позволяющие эффективно регулировать взаимодействие между кровотоком и центральной нервной системой (ЦНС) [38].

Во время внутриутробного развития эндотелиальные клетки развиваются из общего предшественника и приобретают фенотипические свойства, характерные для специализированной ткани. В процессе эмбриогенеза эндотелиальные клетки заселяют регионы формирующегося мозга, содержащие нейроэпителиальные клетки, радиальную глию, нейробласты и нейроны. Иммунофенотипирование эндотелиальных прогениторных клеток демонстрирует экспрессию ими некоторых ключевых антигенов, например, CD34, CD31 (PECAM-1), CD133 (Prominin-1), CD45,

CD309 (VEGFR2), CD144 др., идентификация которых на резидентных клетках сосудистой стенки или прогениторных клетках костно-мозгового происхождения позволяет судить о механизмах развития и направленной миграции клеток эндотелия в ткани [14].

Эмбриональные стволовые клетки, коммитированные по эндотелиальному пути развития, рано начинают экспрессировать молекулы межклеточных контактов (молекулы клеточной адгезии, белки тесных и щелевых контактов). В ходе ангиогенеза эндотелиоциты формируют контакты с нейробластами и клетками глии. В свою очередь клетки нейроэктодермальной природы индуцируют экспрессию ГЭБассоциированных белков в эндотелиоцитах головного мозга и полностью формируют функциональную активность ГЭБ [31].

Анатомические элементы, из которых складывается структура барьера, не только защищают мозг, но и регулируют его жизнедеятельность, питание, выведение продуктов обмена веществ. Этими элементами являются функционально и анатомически связанные между собой эндотелиоциты капилляров головного мозга, астроциты, нейроны и перициты, в последнее время объединяемые понятием «нейроваскулярная единица» - НВЕ [46]. Все клетки-компоненты ГЭБ находятся в тесной анатомической и функциональной связи между собой, что и определяет уникальность данного биологического барьера (Рисунок 1).

8