Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / Патофизиология Висмонт 2015

активирует деятельность пищевого центра, так как снижается уровень глюкозы в крови. Инсулин также усиливает деятельность пищевого центра через гипогликемию и активирует липосинтетический эффект липопротеидлипазы жировой ткани. Следовательно, ГИ способствует липогенезу и развитию ожирения. Липогенез активируется и при избытке пролактина. С этим связано ожирение у женщин, наблюдаемое в период кормления и после кормления грудью. Накоплению жира в адипоцитах способствует снижение выработки в них лептина.

Торможение мобилизации жира из депо наблюдается при:

гипофункции щитовидной железы;

снижении биосинтеза липотропина в гипофизе, что ведет к нарушению использования жира в энергетическом обмене;

синдроме Иценко-Кушинга (ГК и НА активируют глюконеогенез,

что приводит к усиленному синтезу жира).

При активации липогенеза, как и при уменьшении мобилизации жира из депо, может развиться ожирение.

Усиление липолиза имеет место при возбуждении СНС, голодании

(истощение запасов гликогена в печени активирует липолиз), ИЗСД (из-за активации гликолиза и глюконеогенеза) и повышении биосинтеза некоторых гормонов (СТГ, тиреоидных гормонов).

Активация липолиза может приводить к исхуданию (голодание,

гипертиреоз).

Липодистрофия – состояние, характеризующееся генерализованной или локальной утратой жировой ткани, реже – гипертрофией жирового слоя.

При этом мышечная ткань не страдает. Причины липодистрофий разнообразны: от генетических дефектов до постинъекционных осложнений после введения инсулина.

Жировая инфильтрации и жировая дистрофия тканей.

Поступающие в ткани жиры подвергаются окислению или депонируются.

Если их накопление происходит вне клеток жировой ткани, то говорят о

431

жировой инфильтрации. Сочетание инфильтрации с нарушением структуры клеток определяется как жировая дистрофия. Чаще всего жировая инфильтрация наблюдается в печени.

Жировая инфильтрация печени имеет место при избыточном поступлении липидов в печень (избыточное поступление с пищей, снижение активности липазы сосудистой стенки, активация липолиза), нарушении метаболизма липидов в печени.

Причиной жировой инфильтрации нередко является снижение активности гидролитических или окислительных ферментов (при гипоксии,

отравлении фосфором, при вирусной инфекции, авитаминозах).

Недостаточное питание и дефицит аминокислот нарушают синтез ЛП в печени. К такому же результату приводит усиленный липолиз в жировой ткани при голодании или сахарном диабете, когда нарушается включение липидных и белковых предшественников в обмен ЛП. В патогенезе жировой инфильтрации большое значение имеет нарушение образования ФЛ. ФЛ входят в состав β-липопротеинов и облегчают их выход из клеток печени.

Необходимыми компонентами основного фосфолипида печени – лецитина – являются холин и метионин. Поэтому недостаток в пище холина, метионина и других липотропных веществ приводит к развитию жировой инфильтрации печени. К такому же результату приводит дефицит эндогенного липотропного фактора – липокаина, который образуется в эпителии мелких протоков поджелудочной железы. Длительная жировая инфильтрация в последующем может приводить к фиброзу и циррозу печени.

Паренхиматозные жировые дистрофии (липидозы) – группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением жирового обмена и отложением липидов в различных органах и тканях. В основе патогенеза липидозов – генетически детерминированные разнообразные ферментативные дефекты, которые приводят к тяжелым нарушениям в организме. Условно эти заболевания подразделяются на болезни накопления

(внутриклеточные липидозы, при которых преимущественно поражаются

432

нервные клетки, и вторично – проводящие пути) и лейкодистрофии

(прогрессирующий распад белого вещества – демиелинизация). К болезням накопления (внутриклеточным липидозам) относятся амавротическая идиотия, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше и др.

18.1.5 Сахарный диабет

Сахарный диабет (СД) – представляет собой хроническое нарушение всех видов обмена веществ (преимущественно углеводного), обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина или его эффектов и характеризующееся стойкой гипергликемией.

СД представляет собой гетерогенную группу заболеваний, различных как по этиологии, так и по патогенезу.

Выделяют следующие основные формы СД:

1) первичный СД:

тип 1 (ИЗСД) возникает в результате недостаточной секреции инсулина;

тип 2 (ИНСД) обусловлен нечувствительностью рецепторов клеток

кинсулину;

2)вторичный СД (при заболеваниях поджелудочной железы,

эндокринопатиях с избыточной секрецией контринсулярных гормонов,

лекарственный диабет).

Сахарный диабет 1 типа

На СД 1 типа (ИЗСД) приходится 1,5-2 % всех случаев диабета. В

подавляющем большинстве случаев ИЗСД манифестирует до 40 лет, пик

приходится на возраст 10-13 лет.

Этиология: чаще всего причиной ИЗСД является аутоиммунный процесс, приводящий к деструкции инсулинпродуцирующих β-клеток островков поджелудочной железы. В ряде случаев причиной этой формы СД может быть вирусное или токсическое поражение β-клеток. Гораздо реже

причиной недостаточности инсулина может быть активация

433

контринсулярных факторов, например синтеза инсулиназы или протеолитических ферментов (при обширных ожогах, перитоните).

Образование антител к инсулину, нарушение связывания инсулина с плазменными белками, также может приводить к снижению его активности.

Предрасполагающими к развитию ИЗСД факторами являются наследственность, вирусные инфекции. Нередко ИЗСД типа сочетается с другими аутоиммунными эндокринными (аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона) и неэндокринными заболеваниями, такими как витилиго, болезнь Крона, ревматические заболевания.

Патогенез. Основой, вокруг которой развертываются все звенья патогенеза ИЗСД, является дефицит инсулина. Симптомы диабета появляются при разрушении 75-80% β-клеток. Главным патогенетическим механизмом является аутоиммунный. Повреждение инициируется цитотоксическими Т-лимфоцитами, цитокинами, Ig. Вирусы могут оказывать прямое цитолитическое действие или инициировать аутоиммунные процессы в отношении β-клеток. Возможно поражение β-клеток эндогенными токсическими веществами, например аллоксаном, который образуется при нарушении пиримидинового обмена.

Невозможность поступления глюкозы в инсулинзависимые ткани приводит к развитию гипергликемии. В условиях дефицита инсулина и энергетической недостаточности растормаживается продукция контринсулярных гормонов (глюкагон, кортизол, СТГ), стимулирующих глюконеогенез, в результате интенсифицируются липолиз и протеолиз, что может приводить к потере массы тела. Увеличение содержания в крови молочной кислоты развивается вследствие торможения окислительного метаболизма лактата и нарушения ресинтеза гликогена из лактата.

Усиление липолиза в жировой ткани приводит к увеличению концентрации СЖК. При дефиците инсулина СЖК начинают включаться в кетогенез. Накопление КТ приводит к развитию диабетического кетоацидоза. Развивается дислипидемия атерогенной направленности

434

(повышение уровня ХС ЛПНП, снижение содержания ХС ЛПВП).

Гиперазотемия развивается вследствие повышения катаболизма и снижения синтеза белка в связи с усилением процессов глюконеогенеза.

Гиперосмия мочи (избыток глюкозы, азотистых соединений, КТ)

стимулирует секрецию и тормозит реабсорбцию жидкости в почках, что сопровождается увеличением диуреза. Полиурия может приводить к формированию чувства жажды (полидипсии) и гипогидратации организма.

Нарушения усугубляются, если развивается диабетическая нефропатия.

Развивающийся метаболический ацидоз обусловлен избыточным образованием КТ, лактата, развитием ионного дисбаланса.

Сахарный диабет 2 типа

На сахарный диабет 2 типа (ИНСД) приходится около 90 % всех случаев диабета. Распространенность сахарного диабета 2 типа варьирует в разных странах и этнических группах. С возрастом заболеваемость ИНСД увеличивается, среди взрослых его распространенность составляет 10 %,

среди лиц старше 65 лет достигает 20 %. В последние годы отмечается значительное «омоложение» ИНСД и рост его заболеваемости среди детей.

Этиология: ИНСД является полиэтиологическим заболеванием с наследственной предрасположенностью. Так, риск заболеть ИНСД типа для ближайших родственников больных составляет около 40%, в то время как при ИЗСД не превышает 10%.

Большое значение в реализации наследственной предрасположенности к ИНСД играют факторы окружающей среды, в первую очередь, особенности образа жизни. Факторами риска развития ИНСД являются:

ожирение, особенно висцеральное (абдоминальное);

принадлежность к национальностям высокого риска развития ИНСД

(афроамериканцы, латиноамериканцы, коренные американцы и др.);

ИНСД у ближайших родственников;

малоподвижный образ жизни (гиподинамия);

435

особенности диеты (высокое потребление рафинированных углеводов и низкое содержание клетчатки);

артериальная гипертензия.

Патогенез. Патогенетически ИНСД представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена веществ, что и определяет его клиническую неоднородность. В основе его патогенеза лежит инсулинорезистентность

(состояние, характеризующееся недостаточным биологическим ответом клеток на инсулин при его достаточной концентрации в крови), которая реализуется на фоне секреторной дисфункции β-клеток. Секреторная дисфункция β-клеток заключается в замедлении «раннего» секреторного выброса инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. На ранней стадии развития заболевания инсулинорезистентность преодолевается за счет повышения секреции инсулина. Однако при нарастании инсулинорезистентности компенсация уменьшается вследствие невозможности дальнейшего увеличения продукции инсулина β-клетками.

Инсулинорезистентность развивается не только в скелетных мышцах, но и в других тканях, в частности, в печени, что проявляется нарушением синтеза гликогена и недостаточным подавлением инсулином глюконеогенеза.

Следствием гиперинсулинемии является снижение чувствительности и числа инсулиновых рецепторов, а также подавление пострецепторных механизмов, опосредующих эффекты инсулина. По данным литературы,

содержание основного транспортера глюкозы в мышечных и жировых клетках (GLUT-4) снижено на 40 % улиц с висцеральных ожирением и на 80

% – улиц с ИНСД. Сама по себе гипергликемия неблагоприятно влияет на характер и уровень секреторной активности β-клеток (глюкозотоксичность).

Считается, что хроническая гипергликемия и избыточное содержание СЖК могут оказывать повреждающее действие на β-клетки. На поздних стадиях развития ИНСД продукция инсулина прогрессивно уменьшается и гипергликемия возникает не только после еды, но и натощак.

436

Длительно, на протяжении многих лет существующая гипергликемия может приводить к истощению продукции инсулина β-клетками и появлению симптомов дефицита инсулина (похудение, кетоз). Тем не менее, остаточная продукция инсулина, которой оказывается достаточно для предотвращения кетоацидоза, при ИНСД практически всегда сохраняется.

Избыток гипергликемизирующих (контринсулярных) факторов – метаболических антагонистов инсулина (СТГ, АКТГ, ГКС, КА, глюкагона)

может приводить к снижению эффектов инсулина при его нормальном образовании, что играет роль в патогенезе вторичного диабета при таких эндокринопатиях как синдром Иценко-Кушинга, акромегалия и др.

Клинические проявления. Для ИЗСД характерна классическая триада:

полиурия, полидипсия (чрезмерная жажда), полифагия (повышенный аппетит). При обследовании выявляют гипергликемию и глюкозурию.

Глюкозурия (появляется при концентрации глюкозы в крови более 9

мМоль/л. Полиурия развивается вследствие повышения осмолярности мочи,

увеличения в связи с этим клубочковой фильтрации и снижение канальцевой реабсорбции воды и может приводить к гипогидратации организма.

Полидипсия – повышенное потребление жидкости в связи с жаждой, которое возникает вследствие полиурии.

При ИНСД на ранних этапах заболевания выраженные клинические проявления отсутствуют, и диагноз устанавливается при выявлении гипергликемии. Заболевание обычно манифестирует в возрасте старше 40

лет, при этом у подавляющего большинства пациентов имеет место ожирение и другие компоненты метаболического синдрома. Поскольку от реальной манифестации ИНСД до постановки диагноза зачастую проходят годы, у многих пациентов на момент выявления заболевания в клинической картине доминируют симптомы и проявления поздних осложнений СД.

Осложнения сахарного диабета. Острые осложнения – комы

(гипогликемическая и диабетическая) являются одним из наиболее грозных осложнений диабета. Диабетическая кома может развиваться в виде

437

кетоацидотической, гиперосмолярной или лактоцидемической (см. главу

10.5.4).

Котдаленным осложнениям СД относятся макроангиопатии,

микроангиопатии, нейропатии. Поражение CCC является основной причиной инвалидности и смертности больных при сахарном диабете.

Макроангиопатии проявляются ускоренным развитием атеросклероза у больных СД. Вследствие нарушения липидного обмена развивается гиперлипидемия и дислипидемия атерогенной направленности (повышение уровня ЛПНП и снижение содержания ЛПВП). При гипегликемии усиливаются процессы свободнорадикального окисления в крови, ускоряется транспорт ЛПНП в субэндотелиальный слой сосудистой стенки, где они окисляются свободными радикалами с образованием ксантомных клеток, что способствует усилению миграции макрофагов в интиму и формированию липидных пятен. Нарушение всех видов обмена, наблюдаемое при СД, а

также дизрегуляция эндокринной системы, в первую очередь значительные изменения секреции контринсулиновых гормонов, являются причинами повышения ÀД, которое не только усугубляет клиническое течение СД, но также может служить дополнительным фактором, способствующим ухудшению функции ССС и других систем.

Микроангиопатии при СД чаще всего проявляются поражениями капилляров почек и сетчатки глаза. В почках возрастает активность фермента глюкозилтрансферазы и образование гликопротеинов. Избыточное гликозилирование белков (Hb, альбумина и других) приводит к их повышенному отложению в микроциркуляторном русле, что и проявляется в виде микроангиопатии.

В механизмах развития диабетических ангиопатий важная роль отводится повреждению эндотелия, что сопровождается адгезией тромбоцитов к структурам сосудистой стенки. Высвобождающиеся при этом

«медиаторы» воспаления способствуют сужению сосудов и увеличению их проницаемости. Гипергликемия вызывает дисфункцию эндотелия, снижение

438

синтеза вазодилататоров при одновременном повышении выброса вазоконстрикторов и прокоагулянтов, что способствует развитию поздних осложнений СД.

В основе патогенеза диабетической нейропатии лежит избыточное поступление глюкозы в нейроны с увеличением образования сорбитола и фруктозы (в клетках инсулиннезависимых тканей, к которым относятся нейроны, гипергликемия активирует реакцию превращения глюкозы в циклический спирт сорбит). Гипегликемия может нарушать метаболизм в нервной ткани различными путями: гликозилирование внутриклеточных белков, повышение внутриклеточной осмолярности, развитие окислительного стресса, активация полиолового пути окисления глюкозы,

снижение кровоснабжения за счёт микроангиопатий. Основные механизмы повреждения нервной ткани - нарушение энергетического обмена и усиление окисления свободными радикалами. Эти явления способствуют нарушению нервной проводимости, аксонального транспорта и вызывают структурные изменения нервных тканей. Нейропатии могут проявляться в виде различных неврологических расстройств с вовлечением в процесс чувствительных,

двигательных и вегетативных нервов.

18.1.6. Принципы коррекции и терапии нарушений белкового,

углеводного и липидного обмена

Ограничение субстрата – исключение (ограничение потребления)

пищевых веществ, при метаболизме которых образуются вредные вещества.

Диету подбирают строго индивидуально, особенно при наследственных ферментопатиях. Например, при галактоземии назначают диету со сниженным содержанием галактозы. При подагре рекомендуют избегать продуктов, содержащих пурины (пиво, мясо, икра, бобовые, кофе,

какао, шоколад, крепкий чай). Диета играет важную роль в нормализации обмена веществ при СД, ожирении, атеросклерозе, недостаточности функции печени, почек и многих других заболеваниях. Существуют лекарственные

439

препараты, препятствующие всасыванию пищевых веществ в кишечнике,

например, ионно-обменные смолы и ингибиторы абсорбции ХС в кишечнике препятствуют всасыванию ХС и применяются в комплексной терапии гиперхолестеринемий.

Восполнение продукта – ведение в организм недостающих компонентов.

Возможные подходы:

коррекция уровней субстратов или продуктов, либо коррекция активности соответствующих ферментов;

восполнение продукта (введение глюкозы) применяют для лечения гипогликемий, гликогенозов;

регуляция уровня субстрата или его предшественника лекарственным средством, направляющим обмен неметаболизируемых субстратов или их предшественников по обходному пути, что уменьшает нагрузку на дефектную ферментную систему. Если каталитическая активность дефектного фермента частично сохранена и усиливается в присутствии избытка кофактора, назначают тот витамин (кофактор), который

внорме участвует в нарушенной биохимической реакции.

заместительная терапия ферментопатий. Ферментные препараты применяют, например, для лечения недостаточности глюкозилцерамидазы

(болезни Гоше).

Генотерапия – метод лечения, основанный на введении нормального гена в клетки больного. На территории Евросоюза разрешено использовать препарат, предназначенный для генной терапии наследственной недостаточности липопротеинлипазы (гиперлипопротеинемии I типа).

Препарат представляет собой нормальный ген липопротеинлипазы, «упакованный» в ДНК вирусного вектора (частица, которая используется для доставки генетического материала в клетки-мишени). Сейчас ряд препаратов на основе вирусных векторов проходит клинические испытания.

440