Полезные материалы за все 6 курсов / Учебники, методички, pdf / Патофизиология Висмонт 2015

Особую значимость для процессов синтеза белка имеет соматотропный гормон гипофиза (соматотропин, СТГ). Он способствует «сборке» белковых молекул, оказывает влияние на процессы формирования информационной РНК в ядре клеток. Поэтому гипофункция передней доли гипофиза,

ответственной за инкрецию СТГ, ведет к угнетению белково-синтетических процессов и к замедлению развития организма. Синтез белка стимулируют и тиреоидные гормоны. Именно поэтому при врожденной гипофункции щитовидной железы наблюдается резкое отставание организма в росте и развитии. Процессы синтеза белка усиливают и половые гормоны.

Нарушения синтеза белка могут возникать при патологической мутации структурных генов. Нарушение синтеза Hb лежит в основе серповидноклеточной анемии. Такие нарушения могут выражаться в генетически обусловленном прекращении синтеза отдельных видов белка:

глобулинов (агаммаглобулинемия), ферментов.

Угнетение синтеза белков в клетке (вследствие подавления трансляции и транскрипции) могут вызывать некоторые ксенобиотики (циклогексимид,

дигидроксимасляный альдегид, метилглиоксаль), вещества растительного происхождения (аманитины – продукты ядовитых грибов рода Amanita) и

лекарственные препараты (актиномицин, тетрациклины, макролиды).

Нарушение обмена аминокислот. Основными реакциями обмена аминокислот является их переаминирование и декарбоксилирование. Наряду с общими путями метаболизма, характерными для всех аминокислот, каждой из них присущи специфические пути обмена, в ходе которых аминокислоты могут выступать как связующее звено между обменом белков, жиров,

углеводов. Нарушения обмена аминокислот существенно изменяют метаболизм белков и приводят к расстройствам обмена нуклеиновых кислот,

липидов, витаминов, углеводов, электролитов и воды. Различают первичные

(наследственные) и вторичные (приобретённые) расстройства метаболизма аминокислот. Особенно окислительное дезаминирование и ращепление аминокислот нарушается при патологии печени, развитии печеночной

411

недостаточности. В условиях такой патологии снижается интенсивность синтеза белка, что сопровождается повышением уровня свободных аминокислот в плазме крови и моче.

Нарушения дезаминирования и трансаминирования могут возникать из-за недостатка пиридоксина, что имеет место при беременности,

применении сульфаниламидных препаратов, фтивазида, а также при недостатке компонентов, прямо или косвенно участвующих в этих реакциях

(недостаток рибофлавина, никотиновой кислоты и др.).

Усиление декарбоксилирования аминокислот может быть причиной увеличения образования биогенных аминов. Декарбоксилированию подвергаются некоторые аминокислоты: гистидин является предшественником гистамина, глутаминовая кислота – тормозного медиатора в ЦНС γ-аминомасляной кислоты, триптофан – серотонина,

тирозин – ДА, А, НА.

Участие аминокислот в метаболических реакциях детерминируется наличием и активностью соответствующих ферментов. Наследственное нарушение синтеза ферментов приводит к тому, что та или иная аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в избытке в биологических средах: крови, моче, поте,

цереброспинальной жидкости. При этом наблюдается дефицит вещества,

которое должно было образоваться. Примеры наследственных нарушений обмена аминокислот, связанные с отсутствием или низкой активностью ферментов, приведены в табл. 7.

Нарушение транспорта аминокислот в органы и ткани. Для того, чтобы на рибосомах могли осуществляться процессы белкового синтеза,

необходима доставка к ним аминокислот. Поэтому все патологические состояния, приводящие к затруднению мембранного транспорта, неизбежно будут сказываться на синтезе белка. Причинами нарушений трансмембранного переноса аминокислот являются мембранопатии различного генеза (первичные — генетические дефекты и вторичные).

412

Мембранопатии могут приводить к нарушениям транспорта аминокислот из кишечника в кровь, крови в гепатоциты, первичной мочи в кровь, из крови в клетки органов и тканей. Примеры: синдром Фанкони,

цистинурия, отравления солями тяжёлых металлов (меди, кадмия, свинца,

ртути). Транспорт аминокислот может нарушаться при сахарном диабете.

Инсулин облегчает переход аминокислот через клеточные мембраны внутрь клеток и, таким образом, способствует синтезу белка и ослабляет глюконеогенез.

Повышение катаболизма и выведения белка. Повышение катаболизма белка отмечается при злокачественных новообразованиях и играет важную роль в патогенезе раковой кахексии.

Катаболическим действием обладают некоторые гормоны. Тироксин способен активировать тканевые катепсины и усиливать протеолиз. При гипертиреозе у больных развивается отрицательный азотистый баланс и креатинурия. Распад белков стимулируют и ГК (кортизол и др.). Расход белков увеличивается на нужды глюконеогенеза; при этом замедляется синтез белка. Активация процессов глюконеогенеза является причиной усиленного распада белков при сахарном диабете. Распад белка преобладает над его синтезом и при тяжелых инфекциях, травмах, ожоговой болезни,

лихорадке. Потеря белков может происходить при патологии почек,

413

сопровождающихся нефротическим синдромом, когда с мочой выводится из организма большое количество белка, вследствие чего возникает

отрицательный азотистый баланс.

Расстройства конечных этапов катаболизма белка характеризуются нарушением образования и выведения из организма продуктов азотистого обмена: мочевины, мочевой кислоты, аммиака, креатинина, индикана.

Остаточный азот. Интегративный показатель белкового обмена в организме – содержание небелкового (остаточного) азота в крови. В норме его концентрация колеблется от 14,3 до 28,5 ммоль/л.

Аммиак. Из всех компонентов остаточного азота наиболее патогенными (цитотоксическими) свойствами обладает аммиак. Он беспрепятственно проникает через мембраны клеток, оказывая повреждающее действие на ферменты, компоненты цитозоля и мембран. В

норме аммиак инактивируется внутриклеточно, вовлекаясь в реакции аминирования кетокислот. При аминировании, например, альфа-

кетоглутаровой кислоты образуются глутаминовая кислота и её производное

– глутамин (нетоксичное вещество).

Мочевина – важный компонент остаточного азота, является конечным продуктом обезвреживания аммиака. Главным образом, синтезируется в печени (в орнитиновом цикле) и гораздо меньше в других органах и тканях.

Ее концентрация в крови находится в пределах 2,5-4,6 мМоль/л. Сама по себе мочевина не токсична. Она выводится из организма почками и потовыми железами. В условиях патологии (например, при почечной недостаточности)

большое количество мочевины удаляется из организма через кишечник. Там она подвергается катаболизму кишечной флорой с образованием аммиака.

Именно он и является одним из значимых (но не единственных) звеньев патогенеза уремии при почечной недостаточности.

Креатин и креатинин – продукты белкового обмена, уровни которых в крови и моче могут возрастать при почечной недостаточности, длительном голодании, сахарном диабете.

414

Общие проявления нарушений синтеза белка. Угнетение процессов образования белков и нарушение активности ферментов их биосинтеза ведут к глубоким изменениям клеточного метаболизма, вызывающим серьезные структурные и функциональные нарушения в организме. При этом в первую очередь страдают ткани, характеризующиеся высокой скоростью обновления белков, в частности, ЖКТ и кроветворные органы. В слизистой кишечника развивается атрофия эпителия, что в сочетании со сниженной активностью пищеварительных ферментов ведет к ухудшению всасывания пищевых веществ, усиливая белковую недостаточность.

Нарушение синтеза белка в костном мозге, снижение всасывания железа и витаминов в кишечнике приводят к угнетению кроветворения и развитию анемии.

Снижение интенсивности антителообразования проявляется в ослаблении иммунной защиты и снижении сопротивляемости организма инфекциям.

Длительная белковая недостаточность сопровождается распадом собственных белков. Особенно интенсивно расходуются белки печени,

мышц, кожи. Уменьшается продукция белковых и пептидных гормонов.

Отмечаются расстройства функции ряда эндокринных желез (гипофиз,

надпочечники, щитовидная и половые железы). Нарушается репродуктивная функция. При значительном снижении синтеза белка возникает гипопротеинемия и уменьшается онкотическое давление крови, что ведет к развитию отеков. Особенно тяжело нарушение синтеза белка протекает в детском возрасте. При этом, помимо вышеперечисленных проявлений наблюдается задержка роста, физического и умственного развития ребенка.

Изменения содержания белков в плазме крови. Характерным проявлением нарушений белкового обмена в организме являются количественные и качественные изменения белков плазмы крови, изменения,

имеющие важное диагностическое значение.

Уровень протеинемии является результатом соотношения процессов

415

протеосинтеза и протеолиза в различных тканях и органах. В норме содержание белков в плазме крови составляет 65-85 г/л (альбумины – около

56%, а четыре фракции глобулинов – примерно 44%). В состав каждой фракции входят белки, выполняющие различные функции (транспортную,

ферментативную, иммунную и др.). Различают следующие типовые нарушения содержания белков в плазме крови: гиперпротеинемия,

гипопротеинемия, диспротеинемия, парапротеинемия.

Гиперсинтетическая (истинная, протеосинтетическая)

гиперпротеинемия является результатом гиперпродукции белка (например,

иммуноглобулинов), парапротеинов (при В-лимфоцитарных лейкозах,

плазмоцитомах, множественной миеломе).

Гемоконцентрационная (ложная) гиперпротеинемия развивается в результате гемоконцентрации без усиления протеосинтеза (при ожоговой болезни, диарее, повторной рвоте, длительном усиленном потоотделении).

Гипосинтетическая (истинная) гипопротеинемия может быть первичной (врождённой, при болезни Брутона) и вторичной (приобретённой,

симптоматической, при печёночной и почечной недостаточности, белковом голодании, гипоаминоацидемии различного генеза, ожоговой болезни).

Гемодилюционная (ложная) гипопротеинемия обусловлена гиперволемией (при гиперальдостеронизме или почечной недостаточности).

Диспротеинемия – нарушение нормального количественного соотношения между фракциями белков крови. Отмечается при воспалительных процессах, коллагенозах, расстройствах питания.

Парапротеинемии наблюдаются при множественной миеломе,

лимфомах (опухолевые клетки синтезируют аномальные иммуноглобулины).

Диспротеинозы – патологические состояния, характеризующиеся изменением физико-химических свойств белков и расстройством их ферментативной, структурной, рецепторной и информационной функций. По преимущественной локализации патологического процесса различают клеточные и внеклеточные диспротеинозы. К внеклеточным диспротеинозам

416

относят амилоидоз, гиалиноз, а также мукоидное и фибриноидное набухание.

Амилоидоз – нарушение белкового обмена, сопровождающееся образованием и отложением в тканях специфического белково-

полисахаридного комплекса - амилоида. Развитие амилоидоза связано с нарушением белково-синтетической функции РЭС, накоплением в плазме крови аномальных белков, служащих аутоантигенами и вызывающих образование аутоантител. В результате взаимодействия антигена с антителом происходит осаждение грубодисперсных белков, участвующих в образовании амилоида. Отложение амилоида в органах и тканях приводит к существенному нарушению их функции. Патогенез амилоидоза, как и причины преимущественного поражения некоторых органов при разных его вариантах, остаются не ясными. К факторам, способствующим развитию амилоидоза, относят диспротеинемию, прежде всего гиперглобулинемию,

отражающую извращенную белково-синтетическую функцию ретикулоэндотелиальной системы, и иммунологические изменения,

касающиеся нарушения клеточной системы иммунитета (угнетение Т-

системы, изменения фагоцитоза и т. д.).

Гиалиноз – состояние, сопровождающееся накоплением в соединительной ткани органов и тканей неамилоидного белка. Наиболее частые причины: хронические воспалительные процессы, состояния иммунной аутоагрессии и пропитывание соединительной ткани белками плазмы (при артериальной гипертензии, сахарном диабете, артериосклерозе).

К клеточным диспротеинозам относятся различные формы гемоглобинозов, которые представляют собой патологические процессы, в

основе которых лежит наличие в крови одного или нескольких аномальных гемоглобинов – гемоглобинов с новыми свойствами (сниженный тропизм к кислороду, пониженная растворимость и т.д.).

18.1.2. Нарушение обмена нуклеиновых кислот

417

расстройствами синтеза и деструкции пуриновых и пиримидиновых оснований. К основным проявлениям нарушений обмена пуриновых оснований относят подагру, гипо- и гиперурикемию, синдром Леша-Нихена.

Гиперурикемия – повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови свыше 400 мкМоль/л. Она может быть обусловлена повышенным синтезом пуринов, увеличением поступления их с пищей, нарушением выведения из организма, врожденным или приобретенным снижением активности ферментов, регулирующих процесс метаболизма пуринов.

Повышение синтеза пуринов может быть как первичной аномалией, так и следствием ускоренного обновления нуклеопротеинов при ускоренной пролиферации и гибели клеток (лимфомы, лейкозы, гемолитические анемии).

В некоторых случаях накопление уратов обусловлено дефицитом фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы или повышенной активностью фермента фосфорибозилпирофосфатсинтетазы. Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы приводит к образованию камней в почках, нефропатии и выраженной ранней подагре, а его полное отсутствие - к неврологическим аномалиям (хореоатетоз, спастичность,

замедление умственного развития и навязчивое стремление к самоповреждениям), синдрому Леша - Нихена.

На уровень мочевой кислоты в организме и крови существенно влияют пурины, поступающие с пищей (пиво, мясо, икра, бобовые, кофе, какао,

шоколад, крепкий чай). Этиловый спирт вызывает распад нуклеотидов в печени и повышенное образование молочной кислоты, которая, как и другие органические кислоты, блокирует секрецию уратов в почечных канальцах. С

этим связано усугубление гиперурикемии при всех видах ацидоза.

Применение таких лекарственных средств, как никотиновая кислота,

тиазидные диуретики, салицилаты, также может приводить к повышению содержания мочевой кислоты. Гиперурикемия чаще встречается у мужчин.

Низкий уровень урикемии у женщин репродуктивного возраста объясняется влиянием эстрогенов на канальцевую экскрецию уратов.

418

Подагра – типовая форма патологии пуринового обмена,

характеризующаяся хроническим повышением содержания в крови мочевой кислоты (гиперурикемией), отложением избытка её солей в органах, тканях,

суставах, уратной нефропатией, нефро- и уролитиазом. Механизм повышения уровня мочевой кислоты в крови у больных может быть связан как с нарушением выделения мочекислых соединений почками, так и с усиленным их образованием. Гиперурикемия может сопровождаться отложением солей мочевой кислоты (уратов) в суставах и хрящах, где в силу слабого кровоснабжения имеется тенденция к закислению среды, что способствует выпадению солей в осадок. Взаимодействие кристаллов уратов, особенно покрытых Ig с фагоцитами, приводит к высвобождению последними ряда медиаторов воспаления, в первую очередь нейтрофильного лейкотриена В4. Нейтрофилы, фагоцитируя острые игольчатые кристаллы,

погибают. Это способствует высвобождению активных кислородных радикалов, а также особого рода кристаллозависимого хемотаксического фактора и огромного количества лизосомальных гидролаз. Макрофаги,

фагоцитируя ураты и клеточные обломки, выделяют цитокины ИЛ-1, 6, 8,

ФНО-α, а также ПГ. Это усиливает воспаление и приводит к выделению синовиоцитами коллагеназ, поддерживающих альтерацию. Острое подагрическое воспаление, сопровождающееся болью, лихорадкой, а также аллергическими проявлениями, заканчивается образованием подагрических узлов и деформацией суставов.

К расстройствам, сопровождающимся нарушением метаболизма пиримидиновых оснований, относятся оротацидурия, гемолитическая анемия и аминоизобутиратурия.

18.1.3. Нарушения обмена углеводов

Углеводы – обязательный компонент пищи. В сутки здоровый человек потребляет 400-600г углеводов. Источник углеводов в питании человека -

преимущественно пища растительного происхождения. Как один из

419

основных источников энергии углеводы необходимы для обеспечения жизнедеятельности организма. Углеводы входят в состав гликопротеинов,

гликолипидов, гликозаминогликанов. Они являются важным компонентом клеток и межклеточного вещества. Глюкоза крови является важным показателем обмена углеводов в организме. В норме концентрация глюкозы в плазме в течение суток колеблется в относительно узких границах (от 3,5 до

5,5 ммоль/л). К типовым формам нарушений углеводного обмена относятся:

гипо- и гипергликемия, нарушение синтеза и расщепления гликогена,

гексозо- и пентоземии.

Гипогликемия – снижение уровня глюкозы в плазме крови ниже 3,5

ммоль/л. К ней приводят:

Эндокринопатии. В основе развития гипогликемии при эндокринопатиях лежит избыток инсулина или недостаток гипергликемизирующих факторов. Избыток инсулина или инсулиноподобных факторов имеет место при передозировке инсулина или сахароснижающих препаратов, островковоклеточных опухолях поджелудочной железы (инсулиномах), продуцирующих инсулин, а также внепанкреатических опухолях. Опухоли, главным образом злокачественные,

могут вызывать гипогликемию за счет высокой скорости утилизации глюкозы или за счет секреции инсулиноподобных веществ. Гипогликемия при дефиците некоторых гормонов (СТГ, глюкагона, тиреоидных гормонов)

обусловлена снижением их контринсулярного эффекта.

Голодание. Гипогликемия развивается в результате длительного голодания, когда истощаются запасы гликогена и эндогенные механизмы поддержания эугликемии.

Нарушения всасывания углеводов в кишечнике, которые могут возникать как при врожденной недостаточности фермента, необходимого для расщепления или всасывания определенного сахара (дефицит сахаразы;

врожденная недостаточность лактазы, энтерокиназы и т. д.), так и вследствие приобретенных заболеваний – хронических энтеритов, панкреатита, резекции

420