БИОХИМИЯ ДОСТУПНЫМ ЯЗЫКОМ

III. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, РЕГУЛЯЦИЯ ПАТОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА

Письменные вопросы темы, которые необходимо запомнить по вашему учебнику: синтез кетоновых тел, синтез холестерина (первые три реакции).

I. Значимые компоненты липидного обмена

1.Кетоновые тела — к ним относят три органических веще-

ства: ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат), β-гидроксимасля-

ную кислоту и ацетон. Причем физиологичными являются только ацетоуксусная и гидроксимасляная кислоты. Ацетон образуется в результате неконтролируемого спонтанного распада ацетоацетата и является шлаком, нуждающимся в выведении из организма.

По сути, кетоновые тела (кроме ацетона) являются «дублера-

ми» глюкозы, т. е. тоже могут быть энергетическим горючим для клеток. В норме эта роль принадлежит глюкозе, но, как мы увидим ниже, при некоторых состояниях кетоновые тела берут эту функцию на себя.

Следует заметить, что основным кетоновым телом биологи-

ческих жидкостей является не ацетоуксусная кислота, а гидроксимасляная. т. к. ацетоуксусная кислота может образовывать нежелательный ацетон.

2.Холестерин — способен синтезироваться только в тканях животных организмов. У человека и высших животных синтез холестерина протекает в основном в печени.

Холестерин является жизненно необходимым веществом. Можно выделить две основных функции холестерина:

а) Сырьевая — наиболее важная функция. Холестерин является источником, молекулярной «болванкой» для образования

практически всех стероидов организма. Наиболее важные из них:

— стероидные гормоны — ключевой класс продуктов холестеринового обмена, подразделяются на: кортикостероиды (ми-

85

ЮРИЙ КРИВЕНЦЕВ

нералокортикоиды, глюкокортикоиды) и половые гормоны (мужские (андрогены) и женские (эстрогены и прогестины));

—витамины группы Д — регуляторы фосфорно-кальциевого обмена, предшественники кальцитриола. Синтезируются их хо-

лестерина в коже под действием ультрафиолета;

—желчные кислоты и их соли (см. выше). Большая часть холестерина идет на синтез именно этой группы веществ.

б) Пластическая функция. Холестерин, наряду с фосфо- и гликолипидами, участвует в построении клеточных мембран. Правда, его роль в организации билипидных мембран не столь значительна, как у названных липидов.

Выведение холестерина. Суточные потери холестерина у взрослого человека составляют примерно 0,5 г. Основной путь выведения — с желчью. Имеются два механизма:

а) Выведение свободного холестерина гепатоцитами в просвет ЖКТ. Попадая в толстый кишечник, он подвергается воздействию нормальной микрофлоры, в результате чего превращается в копростерин, который выводится с калом.

б) Потери холестерина в виде желчных кислот в ходе гепа-

то-энтеральной циркуляции (см. выше).

И еще, хочу поделиться секретом: как легче запомнить реак-

ции синтеза холестерина? Обратите внимание: первые две реакции этого процесса абсолютно идентичны первым двум реакциям синтеза кетоновых тел. Значит, если вы уже выучили синтез кетоновых тел, то уже знаете 2/3 синтеза холестерина. Остается запомнить только 3-ю реакцию.

3. Значение метионина и холина Для синтеза лецитинов (важнейшей группы фосфолипидов)

необходимо наличие азотистого основания холина. Между обменом холина и незаменимой аминокислотой метионин существует теснейшая взаимосвязь. Активная форма метионина (S-аде-

нозилметионин), являясь главным донором метильных групп, непосредственно участвует в синтезе холина.

При недостатке метионина и холина снижается активность синтеза лецитинов, что приводит к накоплению нейтрального

86

БИОХИМИЯ ДОСТУПНЫМ ЯЗЫКОМ

жира в клетках печени, т. е. развитию жировой дистрофии пече-

ни. Содержание жира в печени в норме не превышает 5% ее сырого веса; при жировой дистрофии печени количество жира в этом органе возрастает и может доходить до 50%.

Белок казеин, в состав которого входит большое количество метионина, также обладает «липотропным» действием, т. е. спо-

собствует удалению из печени избытка жира.

II. Регуляция липидного обмена

Можно выделить четыре соподчиненных уровня регуляции обмена липидов (как собственно и любого другого обмена):

1.Нервно-гуморальная регуляция. Жировая ткань богато ин-

нервирована симпатическими волокнами. Их денервация приводит к ожирению. Напротив, при возбуждении симпатических волокон активируется расщепление жиров.

Гормоны, участвующие в обмене липидов, можно разде-

лить на две группы: а) способствующие депонированию жира

(инсулин, АКТГ, глюкокортикоиды); б) способствующие мобилизации жира (катехоламины, СТГ, ТТГ, тиреоидные, глюкагон, ан-

дрогены).

2.Молекулярная регуляция. Вы должны знать регуляцию трех процессов:

а) окисление ВЖК: аллостерический фермент — Карнитинацилтрансфераза I, он ингибируется веществом: малонил-КоА;

б) синтез ВЖК: аллостерический фермент — Ацетил-КоА- карбоксилаза, он активируется цитратом, а ингибируется ацилКоА;

в) синтез холестерина: аллостерический фермент — ГМГ-

КоА-редуктаза, он ингибируется холестерином, или мевалоно-

вой кислотой.

III. Патология обмена липидов

Следует заметить, что нарушение обмена липидов является главным бичом человечества, рождающим спектр болезней, ко-

торые уносят больше жизней, чем иная патология.

87

ЮРИЙ КРИВЕНЦЕВ

1. Атеросклероз — болезнь века, стоящая на первом месте по смертности. Именно атеросклероз является причиной ише-

мической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда, ишемиче-

ского инсульта и многого другого.

Атеросклеротические изменения начинаются с появления липидных пятен и полосок на внутренней поверхности артерий. Затем на их месте образуются утолщения — атеросклеротиче-

ские бляшки, являющиеся разрастанием рубцовой ткани. В результате суживается просвет артерий, что ведет к хроническому недостатку кислорода в ткани (ишемия) и может закончиться некрозом. В чем же причина таких изменений?

Еще в 1913 г. Н. Аничков доказал связь между уровнем хо-

лестерина крови и заболеваемостью атеросклерозом. С тех пор, вот уже больше века, пищевой холестерин является страшилкой для человечества.

И совершенно зря. В печени образуется в 4—5 раз больше холестерина, чем потребляется с пищей. Причем, существует об-

ратная взаимосвязь между поступлением экзогенного холестерина и его синтезом. Образование этого вещества притормаживается при его избыточном поступлении с пищей, и наоборот, активируется при снижении поступления его извне. Таким образом, у здорового человека, содержание холестерина крови не будет зависеть от его поступления с пищей. Пищевой холе-

стерин не является определяющим фактором генеза атероскле-

роза. Более того, как было сказано выше, холестерин является ценнейшим метаболитом.

Не верите? Вот вам пример: при вскрытии тел узников фа-

шистских концентрационных лагерей (многие из которых погибли от голода) было обнаружено, что большинство из них было поражено сильнейшим атеросклерозом. Ясно, что питание не было избыточным, но зато все узники находились в состоянии жесточайшего постоянного стресса.

Именно гипотеза хронического симпатоадреналового стрес-

са является на сегодня доминирующей в формировании атеросклероза. Основной метаболической причиной атеросклероза

88

БИОХИМИЯ ДОСТУПНЫМ ЯЗЫКОМ

является не холестерин, и даже не его повышение в крови, а на-

рушение обмена ЛПНП. Хронические гиперстрессорные адреналовые воздействия нарушают физико-химические свойства ЛПНП, это приводит к их прилипанию к эндотелию сосудов, что и является начальным этапом атеросклероза.

2. Желчнокаменная болезнь При этой патологии в желчном пузыре и желчевыводящих

путях появляются желчные камни. По составу желчные камни делят на: холестериновые, билирубиновые и смешанные.

Холестериновые камни. Чистые холестериновые камни со-

ставляют 2/3 всех желчных камней. В процессе их формирования ключевую роль играет нарушение обмена холестерина желчи:

Состояния холестерина желчи:

а) Мицеллярное состояние — растворимое. Холестерин растворяется в желчных кислотах. Это возможно, если соотношение желчных кислот к холестерину не менее 12 к 1. У здорового человека весь холестерин желчи находится в составе мицелл.

б) Осадок — возникает в том случае, если соотношение желчных кислот к холестерину падает. Избыток нерастворенного холестерина выпадает в осадок. Особенностью осадка является его обратимость: если упомянутое соотношение нормализуется, он вновь растворяется желчными кислотами, т. е. переходит

вмицеллярную фазу.

3.Кристаллы. Если соотношение продолжает снижаться, со временем осадок уплотняется и превращается в кристаллы.

Сопутствующим условием для возникновения желчных кам-

ней является воспаление слизистой желчного пузыря и протоков, что приводит к образованию в их просвете большого количества клеток слущенного эпителия, на основе которых (как жемчуг на песчинке), слой за слоем откладываются кристаллы, формируются и растут желчные камни.

3.Лизосомные болезни

Лизосомы — клеточные органеллы, выполняющие функцию утилизации отработанных макромолекул. Все поврежденные

89

ЮРИЙ КРИВЕНЦЕВ

или лишние крупные частицы (белки, липиды, полисахариды), поглощаются лизосомами, где разрушаются, до составных частей (аминокислоты, ВЖК, глицерин, сфингозин, моносахара), под действием многочисленных гидролаз, находящихся внутри лизосомы. Затем эти растворимые продукты гидролиза диффун-

дируют обратно в цитоплазму. Следует отметить, что макромолекулы могут транспортироваться только в одном направлении — внутрь лизосомы. Наружу выходят уже продукты их распада.

Если же наблюдается наследственное отсутствие какого либо лизосомного фермента (в результате мутации его гена), то соответствующий ему субстрат будет накапливаться внутри ли-

зосом. Это неизбежно приводит к деформации клеток, расстройству их функций и, следовательно, нарушению работы всего органа или ткани. Эволюционно сложилось так, что чаще генетическим дефектам подвергаются ферменты, ответственные за расщепление сфинголипидов.

Наиболее известные лизосомные заболевания:

а) Болезнь Тея — Сакса — самая распространенная лизосомная патология, при которой в тканях накапливаются ганглиозиды. Вначале поражается сетчатка (дети слепнут), затем — мозг.

б) Болезнь Нимана-Пика — накапливается сфингомиелин. Болезнь проявляется у детей уже вскоре после рождения и приводит к задержке умственного развития и смерти в раннем возрасте.

в) Болезнь Гоше — накопление в мозгу, селезенке и печени цереброзидов. Прогноз также неблагоприятный.

4. Сахарный диабет — распространенная патология, характеризующаяся нарушением депонирования глюкозы.

Различают две клинических формы этого заболевания:

а) диабет I типа (инсулинзависимый) — заболевание с на-

следственной предрасположенностью, при котором основной причиной патологии является снижение уровня инсулина в крови. Заболевают чаще в детском или молодом возрасте (причем,

чем раньше возникло заболевание, тем тяжелее течет процесс). Лечат подкожным введением инсулина.

90

БИОХИМИЯ ДОСТУПНЫМ ЯЗЫКОМ

б) диабет II типа (инсулиннезависимый) — менее тяжелое за-

болевание, причиной которого является старческая деградация клеточных рецепторов к инсулину. Болеют пожилые полные люди. Лечится таблетированными препаратами.

Клинические симптомы сахарного диабета легко запом-

нить, т. к. они логически вытекают из простого факта: в норме инсулин переводит глюкозу из крови в клетку. Если уровень инсулина снижен (или он не может действовать из-за поломки рецепторов), то глюкоза не способна попадать в клетки и ее уровень в крови неизбежно повышается — гипергликемия. При уровне глюкозы в крови выше 8 мМоль/л, она проникает через почечный барьер в мочу — глюкозурия (в норме глюкоза в мо-

че отсутствует). При повышенном уровне глюкозы в крови, ор-

ганизм пытается разбавить ее концентрацию усиленным потреблением воды, человек много пьет — полидипсия. Много пьет — много писает — полиурия. Не получая глюкозы, клетки голодают, посылают сигналы в мозг, пациент испытывает голод, много ест — полифагия. И, наконец, чтобы как-то прокормить ткани, печень синтезирует кетоновые тела (дублеры глюкозы)

в огромных количествах, их уровень в крови повышается — ги-

перкетонемия, они проникают в мочу — кетонурия (в норме кетоновые тела в моче отсутствуют).

91