5 Курс / Гематология / Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Е.Н. Паровичникова, Г. А. Клясова,

А.Н. Соколов, С. М. Куликов, В. Г. Савченко

Новая редакция

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

Введение

Эффективность химиотерапии острых лейкозов зависит от двух клю чевых факторов — специфичности цитостатического воздействия и аде кватности сопроводительного лечения. Конечно, биологические осо бенности лейкемического клона — цитогенетические аномалии, моле кулярные маркеры, кинетические свойства опухолевых клеток, их хи миочувствительность — определяют прогноз заболевания в рамках современной химиотерапии, но только при условии соблюдения основ ного принципа лечения острых лейкозов: максимум эффективности (за счет специфичности и адекватности воздействия) при минимуме ток сичности (за счет грамотной сопроводительной терапии). Долгосрочные результаты лечения ОМЛ взрослых в течение последних 20 лет принци пиально не изменились. Пятилетняя общая выживаемость больных в возрасте до 60 лет, по данным больших кооперативных исследователь ских групп, в среднем составляет 35—50%, варьируя от 10 до 90% в зави симости от молекулярно генетических особенностей лейкоза. Частота летальных исходов, связанных с лечением, у этих больных составляет 7—18%. В лечении пожилых больных долгосрочные результаты не пре терпели практически никаких изменений в течение трех последних деся тилетий, и пятилетняя выживаемость не превышает 10—12% [1].

Российская исследовательская группа по изучению острых лейкозов с 1992 г. провела четыре рандомизированных клинических исследования у больных ОМЛ в возрасте от 16 до 60 лет, основными направлениями ко торых были:

1)применение 5 дневного курса этопозида в качестве второго цитоста тического воздействия после стандартной программы 7 + 3 в период индукции и консолидации (ОМЛ 92);

2)уменьшение периода поддерживающего лечения с трех лет до одного года при увеличении разовой дозы даунорубицина с 45 мг/м2 (на вве дение) до 60 мг/м2 в программе 7 + 3 (ОМЛ 95);

3)сравнение годичной поддерживающей терапии с двумя курсами ци

тарабина в высоких дозах с даунорубицином после двух курсов индук ции/консолидации 7 + 3 ± VP 16 (ОМЛ 01.01);

4)увеличение агрессивности противоопухолевого воздействия за счет применения 4 курсов высокодозной консолидации с поддерживаю

щей терапией или без нее (ОМЛ 06.06).

За время проведения первых трех исследований удалось увеличить час тоту полных ремиссий, существенно снизить летальность в период ремис сии. Тем не менее долгосрочные результаты не претерпели значительных изменений. Четвертое исследование — ОМЛ 06.06 — отличалось значи тельной агрессивностью цитостатического воздействия, которое, как мы полагали, и должно было улучшить долгосрочные результаты. Однако итоги этого исследования свидетельствовали о том, что при сохранении на прежнем уровне трехлетней общей и безрецидивной выживаемости суще ственно увеличилось число токсических и инфекционных осложнений.

155

Острые лейкозы

Сравнительный анализ токсичности всех протоколов лечения больных ОМЛ, использованных в рамках Российского многоцентрового исследо вания, послужил основой для разработки оптимальной по критерию ток сичность—эффективность программы терапии ОМЛ.

В анализ была включена информация по 1137 больным ОМЛ, проле ченным в рамках Российского многоцентрового исследования с 1992 г. В 1992—1995 гг. были рандомизированы 243 больных ОМЛ (медиана воз раста 38 лет), в 1995—1999 гг. — 396 больных (медиана возраста 39 лет), в 2001—2006 гг. — 392 больных (медиана возраста 39 лет), в 2006—2009 гг. — 137 больных (медиана возраста 40 лет). Из анализа были исключены больные острыми промиелоцитарными лейкозами, которые включались в исследования ОМЛ 92 и ОМЛ 95. Эффективность лече ния оценена у 899 больных. Процент адекватно заполненных отчетных форм по этим больным составил 60—70%, поэтому токсичность анали зировали на основании данных 631 больного. Исходные клинико лабо раторные параметры больных, включенных в исследования в разные го ды, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исходные клинико лабораторные характеристики больных

n — число проанализированных случаев.

Для оценки токсичности использованных протоколов мы применяли следующие критерии: 1) длительность лейкопении (число лейкоцитов менее 1 × 109/л) после курсов индукции и консолидации; 2) частота раз вития и спектр инфекционных осложнений; 3) объем заместительной те рапии тромбоцитами; 4) выполняемость курса индукции; 5) выполняе мость всего протокола. Косвенным критерием воспроизводимости про токола служило число принимавших участие в исследовании гематоло гических центров. Эффективность лечения оценивалась по частоте полных ремиссий, ранней летальности (смерть в период двух индукци онных курсов) и летальности в ремиссии, трех , пяти и семилетней об щей и безрецидивной выживаемости. Детали проведенных исследова ний отражены на рис. 1.

156

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

·1992—1995 (ОМЛ 92)

·7 + 3 + VP 16, 3 года поддерживающей терапии (ротация 5 дневных курсов 7 + 3)

·7 + 3, 3 года поддерживающей терапии

·1995—1999 (ОМЛ 95)

·7 + 3 (45), 3 года поддерживающей терапии

·7 + 3 (45), 1 год поддерживающей терапии

·7 + 3 (60), 1 год поддерживающей терапии

·2001— 2006 (ОМЛ 01.01)

·7 + 3 + VP 16 № 4, 1 год поддерживающей терапии

·7 + 3 + VP 16 № 2, 1 год поддерживающей терапии

·7 + 3 + VP 16 № 2, HAD № 2

·2006— 2009 (ОМЛ 06.06)

·7 + 3, НАМ, НАМ/HiDAC, HiDAC № 2

·7 + 3, НАМ, НАМ/HiDAC, HiDAC № 2, поддерживающая терапия

Рисунок 1. Схемы проведенных клинических исследований. В скобках при ведена доза даунорубицина в курсе 7 + 3 — 45 или 60 мг/м2.

Программа 7 + 3 выполнялась по следующей схеме: цитарабин, 100 мг/м2 2 раза в сутки в 1—7 й дни, даунорубицин, 45 или 60 мг/м2 1 раз

всутки в 1—3 й дни. Даунорубицин в дозе 60 мг/м2 использовали только

водной из ветвей исследования ОМЛ 95, во всех остальных исследова тельских протоколах применяли дозу 45 мг/м2.

Программа 7 + 3 с этопозидом представляла собой классический курс

7 + 3, после которого на 10 й день перерыва вводили этопозид в дозе 120 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Впрограмму НАD входил цитарабин в дозе 3 г/м2 2 раза в сутки в 1—3 й дни, в сочетании с даунорубицином в дозе 45 мг/м2 в 3—5 й дни.

Программа НАМ состояла из цитарабина в дозе 3 г/м2 2 раза в сутки в 1—3 й дни, и митоксантрона в дозе 10 мг/м2 в 3—5 й дни.

Программа HiDAC включала в себя только цитарабин в высоких до зах: 3 г/м2 2 раза в сутки в 1, 3 и 5 й дни.

Прежде чем приступить к анализу эффективности и токсичности при меняемых протоколов, хотелось бы обратить внимание на то, что при сходных клинико лабораторных параметрах больных, включенных в ис следования, имеются некоторые отличия по таким ключевым парамет

рам, как уровень лейкоцитов в дебюте заболевания и доля больных с чис лом лейкоцитов, определяющим группу риска (более 30 × 109/л). Как вид

но из табл. 1, в первые годы проведения исследований медиана числа лей коцитов у больных составляла 10 × 109/л, а в последние — 16—19 × 109/л. При определении доли больных с лейкоцитозом (30 × 109/л) и гиперлейко цитозом (более 100 × 109/л) тоже становится очевидным, что число боль ных с этим неблагоприятным прогностическим признаком в последних

исследованиях увеличилось. Информация по числу больных с лейкоцито зом 30 × 109/л и более и 100 × 109/л и более в разных исследованиях приве

дена в табл. 2.

Следует отметить, что по числу больных с лейкоцитозом 30 × 109/л и

выше различия оказались значимыми (Р < 0,02) между исследованиями ОМЛ 95 и ОМЛ 01.01, а по числу больных с лейкоцитозом 100 × 109/л и

157

Острые лейкозы

Таблица 2. Число больных с исходным лейкоцитозом 30 109/л, 100 109/л и более в разных исследованиях

n — число проанализированных случаев; в скобках указаны проценты.

выше — почти значимыми между исследованиями ОМЛ 92 и ОМЛ 01.01 (Р = 0,07).

Помимо числа лейкоцитов больные в разных исследованиях отлича ются и по такому фактору риска, как активность ЛДГ. Как представлено в табл. 1, этот показатель различается между ОМЛ 95 и ОМЛ 06.06 прак тически вдвое: 575 ед в сравнении с 917 ед.

Два этих фактора — исходное число лейкоцитов и высокая активность ЛДГ — определяют менее благоприятные результаты терапии ОМЛ [2, 3]. Можно предположить, во первых, что на ранних этапах работы исследо вательской группы в исследования включались более сохранные пациен ты, и во вторых, что в последние годы в гематологические отделения по ступают больные с более запущенными формами острых лейкозов вслед ствие позднего обращения и длительной диагностики.

Результаты лечения больных ОМЛ в рамках первых исследований (ОМЛ 92, ОМЛ 95, ОМЛ 01.01) были неоднократно опубликованы [4—7]. Итоги ОМЛ 06.06 были впервые доложены на рабочем совеща нии Научно исследовательской группы гематологических центров Рос сии в ноябре 2009 г. Результаты индукционной терапии в разных иссле дованиях представлены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты индукционного лечения больных ОМЛ в разных исследованиях

* В исследовании ОМЛ 01.01 оценка эффективности лечения проводилась после первого курса ин дукции, в других исследованиях — после двух индукционных курсов.

n — число проанализированных случаев.

158

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

Представленные показатели свидетельствуют о том, что в течение 18 лет проведения клинических исследований по лечению ОМЛ частота полных ремиссий после первого курса индукции (во всех исследованиях это был 7 + 3 с небольшими модификациями) одинаковая и составляет в среднем 52%. В последнем исследовании ОМЛ 06.06 вторым курсом ин дукции был высокодозный цитарабин с митоксантроном (программа НАМ), и частота полных ремиссий, оцененная после двух курсов индук ции, составила 78%, что значительно отличается от показателей прежних исследований ОМЛ 92 и ОМЛ 95 (Р = 0,01). Ранняя летальность остава лась высокой во всех исследованиях (17,1—21,5%), основной причиной смерти были инфекционные осложнения. Тем не менее позитивным фактом явилось то, что, во первых, применение программы НАМ в ка честве второго курса индукции не увеличило раннюю летальность по сравнению с курсами 7 + 3 в исследованиях ОМЛ 92 и ОМЛ 95, и во вторых, за годы проведения исследований процент больных, поги бающих в ремиссии, достоверно уменьшился с 18,1% в исследовании ОМЛ 92 до 10% в ОМЛ 01.01 (Р = 0,035). В последнем исследовании — ОМЛ 06.06 — частота смерти в ремиссии вновь увеличилась до 13% и уже не отличалась от предшествующих исследований (Р = 0,3). Причиной этого послужили осложнения после курсов консолидации цитарабином в высоких дозах. Долгосрочные результаты выполненных исследований отражены в табл. 4.

Таблица 4. Долгосрочные результаты Российских клинических исследо ваний по лечению ОМЛ

Приведенные в таблице долгосрочные результаты свидетельствуют об одинаковой эффективности всех использованных программ лечения. Как совершенно очевидно, с увеличением сроков наблюдения процент живых больных и тех, у кого сохраняется полная ремиссия, постепенно уменьшается, составляя через 3 года в среднем 30 и 45%, через 5 лет — 25 и 28%, через 7 лет — 19 и 20% соответственно. Обращают на себя внима ние более низкие показатели трехлетней безрецидивной выживаемости в последнем исследовании — 20%, что обусловлено высокой частотой ре цидивов (37,6%) и смертей в ремиссии (13%). Кривые общей и безре

159

Острые лейкозы

цидивной выживаемости в исследовании ОМЛ 06.06. представлены на рис. 2.

Рисунок 2. Общая (А) и безрецидивная (Б) выживаемость больных в исследо вании ОМЛ 06.06.

Приведенные кривые выживаемости в исследовании ОМЛ 06.06 ил люстрируют тот факт, что жесткая интенсификация постремиссионной терапии не привнесла изменений в долгосрочные результаты. Более то го, можно утверждать, что показатели безрецидивной выживаемости стали хуже в сравнении с предыдущими исследованиями.

К значимым прогностическим факторам в исследовании ОМЛ 06.06 можно отнести следующие: 1) недостижение полной ре миссии после первого курса; 2) проведение поддерживающего лече ния после 4 высокодозных курсов; 3) гематологический центр, где вы полняли терапию.

На рис. 3. представлены кривые выживаемости больных, у которых полная ремиссия была достигнута после первого или второго курса ин дукции.

Рисунок 3. Безрецидивная выживаемость больных в зависимости от времени достижения полной ремиссии: 0 — после первого курса; 1 — после второго курса.

Представленные кривые выживаемости свидетельствуют о том, что даже использование агрессивного консолидирующего лечения не изме

160