5 Курс / Гематология / Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

гов, в первой полной ремиссии ОМЛ независимо от возраста после завершения ими программы индукции/консолидации. Исключение составляют больные с inv(16) моложе 35 лет и больные с t(8;21) с лей коцитарным индексом менее 20 (см. «Введение»).

2.Вопрос о возможности выполнения ТКМ в первой полной ремиссии может быть отложен у больных, у которых после первого/второго ин дукционного курса достигнута молекулярная ремиссия и она сохра няется на протяжении всего лечения. Исключение составляют боль ные с Ph позитивным ОМЛ, которым в любом случае показана транс плантация аллогенных кроветворных клеток от родственного или не родственного донора.

3.Типирование потенциальных родственных доноров проводят после достижения полной ремиссии. Если находится HLA совместимый сиблинг, то ТКМ должна быть выполнена больным после завершения программы консолидации или первых трех курсов поддерживающего лечения.

4.Трансплантация стволовых кроветворных клеток от неродственного донора может быть показана только больным с Ph позитивным ОМЛ и комплексными аномалиями кариотипа (три и более), у которых дос тигнута ремиссия после первого или второго индукционного курса.

5.Больным, у которых не удается получить полную ремиссию ни на ка ком этапе лечения, ТКМ не показана.

6.Возможность выполнения аутологичной ТКМ с последующей имму номодулирующей терапией также может рассматриваться только у больных в первой полной ремиссии, у которых не определяется ми нимальная остаточная популяция опухолевых клеток перед возмож ной заготовкой стволовых кроветворных клеток. Для решения этого вопроса необходимо связаться с координационным центром.

17. Основания для исключения из протокола в ходе лечения

1.Если после проведения двух курсов индукции у больного не достигну та полная ремиссия, то в данном случае диагностируется резистент ная форма лейкоза. Пациент снимается с основного протокола, и ле чение ему проводят в соответствии с протоколами, предусмотренны ми для рецидивов и рефрактерных форм лейкозов.

2.Больные с острым эритробластным лейкозом (М6), у которых не была достигнута полная ремиссия после первого индукционного курса 7 + 3, могут быть переведены на пилотный протокол по изучению эф фективности цитарабина в малых дозах. По опыту ГНЦ МЗСР, эф фективность этого подхода достаточно высока. Поэтому после согла сования с координационным центром больные с вариантом М6 ОМЛ будут наблюдаться в рамках параллельного протокола.

3.Больной может быть исключен из протокола вследствие крайне тяже лых, возникших в ходе индукции/консолидации и не купируемых в течение длительного времени осложнений, которые не позволяют в дальнейшем проводить какое либо адекватное лечение (см. раз

201

Острые лейкозы

дел 18). Больные с инвазивным аспергиллезом или гепатолиеналь ным кандидозом, которым лечение инвазивных микозов будет вы полняться на фоне малых доз цитарабина, не будут исключены из протокола, а будут анализироваться в рамках своей ветви протокола «по намерению лечить».

4.Больной может быть исключен из протокола и переведен на терапию

малыми дозами цитарабина, если у него на фоне персистирующей ци топении (число лейкоцитов 1,0 × 109/л и менее, число тромбоцитов 30 × 109/л и менее) констатирована глубокая аплазия кроветворной ткани (жировой костный мозг).

5.Отказ больного от проведения химиотерапии по любым причинам.

18. Причины удлинения интервалов между курсами и снятия с протокола, основания для модификации цитостатической терапии в рамках протокола

1.Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нарушения ритма и проводимости, инфаркт миокарда.

2.Почечная недостаточность (концентрация сывороточного креатини на более 0,2 ммоль/л).

3.Печеночная недостаточность вследствие острого гепатита — как ви русного, так и токсического (концентрация сывороточного билируби на более 1,5 нормы, активность АЛТ и АСТ более 3 норм, протромби новый индекс менее 70%). Повышение активности аминотрансфераз (до 5 норм) без увеличения концентрации билирубина и снижения бел ково синтетической функции печени не является противопоказанием для продолжения химиотерапии в должные сроки.

4.Тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность — одышка более 26—28 дыхательных движений в минуту, артериальная гипоксемия — PaO2 менее 70 мм рт. ст.).

5.Сепсис (не купирующаяся антибиотиками лихорадка свыше 38°С, септикопиемические очаги, нестабильность гемодинамики).

6.Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечные, маточное, кровоизлияние в головной мозг).

7.Тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный син дром, другая продуктивная симптоматика).

8.Физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, ка хексия (уровень общего белка менее 35 г/л).

9. Декомпенсированный сахарный диабет (глюкоза крови выше

15 ммоль/л), не корригируемый инсулином и требующий назначения высоких доз этого препарата (свыше 50 ед в день из расчета на простой инсулин).

10.Инвазивный микоз (аспергиллез, кандидоз).

11.Перенесенная клиническая смерть и постреанимационная болезнь.

12.Последствия интенсивной терапии в отделении реанимации после искусственной вентиляции легких по поводу крайне тяжелых инфек

202

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

ционных осложнений (синегнойный сепсис с остающимися очагами; цитомегаловирусная инфекция или другая генерализованная герпе тическая инфекция, сопровождавшаяся неврологической симптома тикой; плохо контролируемая грибковая инфекция).

13.Длительный период критической нейтропении и тромбоцитопении (более 60 дней).

19. Терапевтическая тактика в ходе поддерживающего лечения

1.Всем больным, которым было проведено 4 курса индукции/консоли дации, осуществляют терапию поддержания ремиссии шестью курса ми по схеме 5 + 5 с меркаптопурином.

2.Курсы поддерживающей терапии начинают после последнего курса консолидации на фоне полностью восстановленных показателей пе риферической крови и проводят их с интервалом 4 недели, считая от последнего дня курса. Курсы выполняют амбулаторно.

3.В программе 5 + 5 предусматривается использование подкожного введения цитарабина (50 мг/м2 2 раза в сутки в 1—5 й дни) и приема внутрь меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 в 2 приема в сутки в 1— 5 й дни.

4.Если уже после первого курса поддерживающей терапии развиваются критическая нейтропения (менее 1 × 109/л) и тромбоцитопения (20 × 109/л), снижают дозы всех цитостатических препаратов на 1/3. При необходимости после каждого курса терапии поддержания ре миссии больных госпитализируют и осуществляют терапию выхажи вания — трансфузионную, инфузионную, симптоматическую, анти микробную.

5.Каждый последующий курс, проводимый через 4 недели от последне

го дня предыдущего курса, должен начинаться при числе тромбоци тов более 100 × 109/л и числе лейкоцитов более 2 × 109/л. Если в тече ние 4 недель после курса нормализация показателей периферической крови не происходит, то следующий курс проводится на 5—6 й неде ле перерыва. Если показатели не восстановлены, курс проводят со сниженными уже на 50% дозами цитостатических препаратов.

6.Больным должно быть проведено 6 курсов поддерживающей тера пии.

7.Пункции костного мозга проводятся через курс или при необходимо сти, в частности при подозрении на развитие рецидива болезни.

20. Молекулярный/цитогенетический рецидив острого миелоидного лейкоза

1.У больных, которым осуществляется молекулярный или цитогенети ческий мониторинг МОБ и у которых на этапах индукции/консоли дации была получена молекулярная/цитогенетическая ремиссия ОМЛ, в случае обнаружения при двух исследованиях костного мозга,

203

Острые лейкозы

выполненных с интервалом 1—2 недели, исходных маркеров опухоле вого клона констатируется молекулярный рецидив заболевания. Мо лекулярный рецидив заболевания является фактором риска развития развернутого клинико гематологического рецидива ОМЛ.

2.В случае констатации молекулярного или цитогенетического рециди ва ОМЛ целесообразно изменить тактику поддерживающей терапии (при раннем молекулярном рецидиве — до 12 мес полной ремиссии) или начать программу лечения молекулярного рецидива (при позд нем молекулярном рецидиве — после снятия с терапии).

3.Программы лечения молекулярных/цитогенетических рецидивов носят экспериментальный характер и могут быть выбраны центром участником после согласования с координационным центром: 1) им

муномодулирующие программы (А: двухнедельный курс интерферо на α в дозе 3 млн ед в 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 й дни на фоне постоянного

приема ATRA [третиноин, полностью транс ретиноевая кислота] в дозе 45 мг/м2 в сутки, повторяемый 2—3 раза с интервалом 2—3 неде ли, с последующей оценкой молекулярного эффекта; при получении эффекта терапия продолжается как минимум 6 месяцев; В: в отсутст вие эффекта больному может быть начата терапия пятидневными курсами интерлейкина 2 [Ронколейкин] в нарастающей дозе 2, 4, 6, 8, 8 млн ед; при развитии тяжелых реакций доза может оставаться 2 млн ед в день; выполняются 3 курса с интервалом 2 недели и оцени

вается эффект терапии; 2) цитостатическое воздействие: введение ци тарабина в высоких дозах — 3 г/м2 2 раза в сутки в течение 1 дня — в со четании с однократным введением митоксантрона в дозе 12 мг/м2, с последующей оценкой молекулярного эффекта и решением вопроса о выполнении ТКМ.

4.Во всех случаях, когда после 2—3 курсов экспериментального прото кола не удается достичь повторной молекулярной ремиссии, целесо образно решить вопрос о возможности выполнения ТКМ от родст венного/неродственного донора. Для этого уже на фоне применения иммуномодулирующего или цитостатического воздействия следует выполнить типирование (если оно не было выполнено ранее) с целью поиска возможных доноров.

21. Рецидив острого миелоидного лейкоза

1.В случае обнаружения в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5%, но менее 15% бластных клеток, особенно тогда, когда пункция костного мозга проводится в ранние сроки после курса хи миотерапии, при нормальном анализе периферической крови и в от сутствие экстрамедуллярных поражений рецидив заболевания не констатируется.

2.Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7—10 дней. Если процент бластных клеток сохраняется выше 5% или отмечает ся его увеличение (например, с 7 до 13%), то констатируется реци див.

204

Клинический протокол ОМЛ 01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых

3.Если процент бластных клеток менее 5% и показатели перифериче ской крови остаются нормальными, то рецидив заболевания с извест ной долей вероятности может быть исключен и терапия проводится в соответствии с обычной схемой. При этом целесообразно выполне ние трепанобиопсии с целью более точного исключения рецидива за болевания.

4.Рецидив заболевания констатируется сразу при обнаружении в пунк тате костного мозга более 15% бластных клеток, даже при нормаль ных показателях крови и в отсутствие экстрамедуллярных очагов по ражения.

5.Рецидив заболевания констатируется сразу в случае обнаружения в

пунктате костного мозга более 5% бластных клеток и отклонениях в анализах периферической крови (лейкопения — менее 3 × 109/л, тром боцитопения — менее 100 × 109/л, единичные бластные клетки даже при нормальном анализе крови), если они не связаны с недавно про веденным курсом химиотерапии.

6.Во всех случаях диагностики рецидива или подозрения на развитие рецидива необходимо выполнить исследование на маркеры МОБ (ис ходные специфические маркеры опухолевого клона).

7.Рецидив заболевания констатируется в случае экстрамедуллярного поражения органов и тканей (лейкемиды в коже и на глазном дне, нейролейкемия, инфильтрация молочных желез, яичек и т. д.) в от сутствие инфильтрации бластными клетками костного мозга.

8.Рецидив считается ранним, если он констатирован в первые 12 меся цев от момента достижения ремиссии. Поздним рецидив считают, ес ли он констатирован после 12 месяцев ремиссии.

9.При констатации рецидива пациенты переводятся на лечение по про токолу лечения рефрактерных форм ОМЛ.

22. Снятие с лечения

1.Больным, которым выполнены программа индукции/консолидации (4 курса) и 6 курсов поддерживающего лечения, терапию ОМЛ завер шают.

2.После завершения лечения больным проводят полное контрольное обследование (пункция костного мозга с исследованием цитогенети ческих и/или молекулярных маркеров, трепанобиопсия, анализ пе риферической крови, УЗИ, рентгенография и т. д.) и в отсутствие данных за лейкемический процесс снимают с терапии.

3.Наблюдение осуществляют в течение 5 лет от момента достижения ремиссии. Контрольные исследования костного мозга выполняют три раза в год в течение двух лет после снятия с терапии, затем — один раз в полгода в течение еще двух лет (до 5 лет от момента достижения полной ремиссии). В дальнейшем график наблюдения может быть произвольным.

4.Информация о жизненном статусе больного должна предоставляться в координационный центр как минимум один раз в год.

205

Острые лейкозы

23. Информационное сопровождение протокола

1.Больные, включенные в протокол, регистрируются и рандомизиру ются в координационном центре, по телефону или электронной поч те.

2.Информация о больном предоставляется в координационный центр один раз в полгода в электронном виде: заполненные в программе Word отчетные формы. Допускается краткая информация: заполне ние таблиц в программе Exel с передачей в координационный центр один раз в полгода.

3.Центры, включившие больных в протокол, но не предоставившие в течение одного года информацию по ним, будут временно исключе ны из протокола (до момента предоставления информации по пред шествующим больным).

4.Больные с инвазивным аспергиллезом или гепатолиенальным канди дозом, которым лечение инвазивных микозов будет выполняться на фоне малых доз цитарабина, не будут исключены из протокола, а бу дут анализироваться в рамках своей ветви протокола «по намерению лечить».

5.Больные, которым выполнена трансплантация стволовых кроветвор ных клеток, будут цензурироваться на момент выполнения транс плантации. Их долгосрочные результаты будут сравниваться с пока зателями у больных, которым ТКМ не была осуществлена, в соотно шении 1 к 2. Больные будут подобраны по признакам: пол, возраст, время достижения полной ремиссии, группа риска по цитогенетиче ским аномалиям, продолжительность полной ремиссии до ТКМ.

6.Больные с вариантом М6 ОМЛ (острый эритробластный лейкоз), у которых не была достигнута полная ремиссия после первого курса и которые были включены в параллельный основному протокол по ис пользованию цитарабина в малых дозах, будут анализироваться от дельно с оценкой промежуточных и конечных точек анализа данного протокола.

7.Промежуточными точками анализа протокола являются показатели достижения полной ремиссии, особенно после использования посто янного введения цитарабина во втором курсе индукции; показатели ранней летальности; частота развития инвазивного аспергиллеза; токсичность и переносимость курсов консолидации с разными антра циклиновыми препаратами.

8.Конечными точками анализа протокола являются показатели долго срочной (трехлетней, пятилетней, семилетней) общей и безрецидив ной выживаемости; вероятность развития рецидива в зависимости от варианта рандомизации, абсолютного числа лимфоцитов на 15 й день первого индукционного курса, выявления МОБ.

9.Статистический анализ и обработка данных будут осуществляться в лаборатории биостатистики ГНЦ МЗСР.

206

Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет

Введение

Российской группой по изучению острых лейкозов было проведено пять больших клинических исследований по выработке оптимальной те рапевтической тактики у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте моложе 60 лет, включивших более 1200 больных.

Основными направлениями этих исследований были:

1)применение 5 дневного курса этопозида в качестве второго цитоста тического воздействия после стандартной программы 7 + 3 (ОМЛ 92) в период индукции и консолидации;

2)сокращение периода поддерживающего лечения с трех лет до одного года при увеличении дозы даунорубицина с 45 мг/м2 (на введение) до 60 мг/м2 в программе 7 + 3 (ОМЛ 95);

3)сокращение периода поддерживающего лечения до 6 месяцев и сня тие с терапии за счет проведения двух курсов консолидации со сред ними дозами цитарабина (ОМЛ 99);

4)сравнение двух курсов высокодозной химиотерапии со стандартными курсами консолидации и годичной поддерживающей терапией после двух индукционных курсов 7 + 3 + этопозид;

5)значительная интенсификация консолидирующей терапии за счет

четырех курсов цитарабина в высоких дозах с митоксантроном и без него после одного курса 7 + 3 с дозой даунорубицина 45 мг/м2 на вве дение.

Главные итоги этих исследований таковы:

1)использование стандартной программы 7 + 3 или 7 + 3 с этопозидом по зволило добиться 25% безрецидивной выживаемости больных ОМЛ;

2)вдвое снизилась летальность во время индукции и в период полной ремиссии;

3)поддерживающая терапия, выполняемая в течение одного года, ока залась столь же эффективной, что и поддерживающая терапия в тече ние трех лет;

4)программа консолидации двумя курсами цитарабина в средних дозах с последующим прекращением химиотерапии оказалась малоэффек тивной;

5)консолидация двумя курсами цитарабина в высоких дозах после двух курсов 7 + 3 с этопозидом была сопоставима по эффективности с постремиссионной терапией семью курсами 7 + 3 (пять из которых проводят с меркаптопурином) — общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость составила соответственно 35 и 36%;

6)увеличение агрессивности консолидации за счет высокодозного ци тарабина с одновременным снижением дозы антрациклиновых анти биотиков увеличило токсичность воздействия, но не изменило пяти летние показатели ни общей, ни безрецидивной выживаемости боль ных ОМЛ (25 и 35% соответственно).

Во всех исследованиях было продемонстрировано: чем больше боль ных включено в исследование, тем больше опыт лечения больных по ин тенсивным программам и тем выше долгосрочные показатели [1].

209

Острые лейкозы

Внастоящее время (с января 2010 г.) проводится многоцентровое ис следование ОМЛ 01.10, в котором ключевыми моментами стали возвра щение к использованию высоких доз антрациклиновых антибиотиков и

виндукции, и консолидации (суммарная доза в пересчете на дауноруби цин первые два года составляла 720 мг/м2, а сейчас — 660 мг/м2), длитель

ная круглосуточная инфузия цитарабина во втором индукционном курсе и сравнение двух вариантов консолидации — со средними (1 г/м2) и стан дартными дозами цитарабина. Всем больным, у которых есть родные братья и сестры, предусмотрено HLA типирование с целью возможного выполнения аллогенной ТКМ в первой полной ремиссии. Больным, у которых отсутствуют родственные доноры и диагностирован ОМЛ из группы высокого риска, предусмотрено типирование неродственных до норов. В этом исследовании принимают участие 19 гематологических центров РФ.

Двадцатилетний опыт кооперативного взаимодействия по лечению ОМЛ, итоги проведенных и текущего исследований, международные данные позволяют предложить унифицированный протокол лечения ОМЛ. В основе единого протокола лежат протоколы американских ис следователей CALGB [2] и общей стандартной ветви немецкого мульти группового исследования [3].

Сравнение этой унифицированной программы лечения с пятью ины ми агрессивными подходами в Германии показало, что результаты всех шести программ лечения одинаковы: общая выживаемость составила 44,3%, безрецидивная — 44,9% [3].

Вданном унифицированном протоколе объединены несколько клю чевых принципов современного лечения ОМЛ: 1) высокая доза даунору бицина в индукционных курсах [4—6]; 2) постоянное круглосуточное введение цитарабина (на втором курсе индукции) [5—7]; 3) применение трех четырех курсов цитарабина в высоких дозах в консолидации [6—9]; 4) выполнение аллогенной ТКМ всем больным в первой полной ремис сии, кроме больных с inv(16) и t(8;21), если у них нет мутаций C KIT [6—9]; 5) поддерживающее лечение в общей сложности в течение одного года после достижения полной ремиссии [8, 10].

Эти принципы обеспечивают высокую эффективность химиотера пии ОМЛ в зависимости от общепризнанных факторов прогноза, осо бенно:

1) при обнаружении благоприятных цитогенетических аномалий — inv(16) и t(8;21) без мутаций C KIT;

2) у больных с нормальным кариотипом, особенно при наличии мута ций NPM1 в отсутствие тандемных повторов и мутаций гена FLT3 [6—9].

При выявлении неблагоприятных прогностических факторов [дости жение полной ремиссии не после первого курса индукции; активность ЛДГ более 700 ед; моносомия по 5 й и 7 й хромосомам, делеции 5q– и 7q–, t(3;3), inv(3), t(6;9), t(9;22), комплексный кариотип; тандемные повторы и мута ции генов МLL и FLT3; персистирование минимальной остаточной болезни]

высокие дозы антрациклинов и цитарабина существенно не изменяют

210