5 Курс / Гематология / Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Лечение рецидивов и резистентных форм острых лейкозов

ния ОМЛ, можно провести терапию интерлейкином 2 (Ронколейкин) в дозе 2 млн ед в 1 й день, 3 млн ед во 2 й и 3 й дни, 4 млн ед в 4 й и 5 й дни. Длительность введения препарата должна быть не менее 8 часов. Следует учесть, что препараты интерлейкина 2 других фирм имеют другие режи мы дозирования. Мы приводим дозы для препарата Ронколейкин. Вве дение Ронколейкина сопровождается тяжелыми фебрильными реакция ми, артериальной гипотензией, синдромом повышенной капиллярной проницаемости, гипоальбуминемией, поэтому его предпочтительно проводить в клиниках, готовых к ведению таких пациентов. Для купиро вания ознобов используют наркотические анальгетики. Применение для коррекции гипертермического синдрома нестероидных противовоспа лительных препаратов (желательно в непрерывном внутривенном режи ме) возможно у больных с уровнем тромбоцитов в крови выше 100 × 109/л. Для коррекции артериальной гипотензии показано непре рывное введение допамина в субинотропных дозах. Необходимы наблю дение за содержанием альбумина в сыворотке и своевременная коррек ция гипоальбуминемии. Нежелательно использование глюкокортико идных гормонов для купирования реакций, однако в случае тяжелых, не купируемых другими средствами реакций возможно применение препа ратов этой группы. Курсы интерлейкина 2 проводятся 1 раз в месяц на протяжении 1—3 лет при условии отсутствия прогрессии ОМЛ.

Лечение ОЛЛ

I. Первично'резистентные формы ОЛЛ и ранние рецидивы

Частота достижения полной ремиссии при ОЛЛ, особенно среди больных моложе 30 лет, очень высокая — 85%. Поэтому если констатиру ется первичная резистентность, а на первых этапах обследования боль ного не было проведено исследование на наличие транслокации (9;22) или химерного транскрипта BCR ABL, то это выполнить необходимо. Обнаружение химерного транскрипта кардинально меняет подход к ле чению. Если диагноз Ph позитивного ОЛЛ не подтверждается, то прово дят программу терапии по следующим алгоритмам.

1 я линия лечения

Лечение рецидивов и резистентных форм ОЛЛ является очень труд ной задачей для клиницистов. В ГНЦ МЗСР на протяжении ряда лет ис пользовались следующие программы лечения рецидивов и первично ре зистентных форм ОЛЛ: RACOP (даунорубицин, промежуточные дозы цитарабина, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) и HiDexa (вы сокие дозы дексаметазона, винкристин, доксорубицин, аспарагиназа). При анализе результатов лечения ранних рецидивов и первично рези стентных форм ОЛЛ по программе RACOP были отмечены 54% ремис сий и пятилетняя безрецидивная выживаемость 20%. Это дает основания для использования подобной программы.

351

Острые лейкозы

1.Больным ОЛЛ, у которых не достигнута полная ремиссия после вы полнения двух фаз индукционного лечения, но процент бластных клеток уменьшился существенно (в 2 раза) и не отмечается про грессирование острого лейкоза, следует провести классическую программу RACOP. После достижения полной ремиссии курс по вторяют с теми же дозами, второй курс консолидации выполняют со сниженными вдвое дозами циклофосфамида. Затем проводят поддерживающее лечение по схеме пятидневный RACOP — COMP — COAP в течение двух лет от момента достижения полной ремиссии.

2.Альтернативой RACOP, особенно в тех ситуациях, когда отмечает ся бурное прогрессирование ОЛЛ после двух фаз индукции, может стать модифицированный протокол RACOP — IACOD. Даунору бицин заменяют идарубицином, к которому отсутствует перекре стная резистентность. Преднизолон заменяют на дексаметазон, который в высоких дозах показал себя эффективным в программе HiDexa. Циклофосфамид целесообразно вводить в так называемом гиперфракционированном режиме (2 раза в сутки). Преимущество такого способа введения было показано исследователями из Онко логического центра М. Д. Андерсона, которые предложили про грамму HyperCVAD. Следует отметить высокую степень миелосу прессии при выполнении этой программы. Проводят один курс ин дукции ремиссии. Тем больным, у кого достигнута ремиссия, про водят еще один курс консолидации ремиссии по той же программе и второй курс консолидации по пятидневной программе IACOD с интервалом 6—8 недель. На этапе поддерживающей терапии про водят чередующиеся курсы COAP — COMP. Перерывы между кур сами составляют 4—6 недель. В случае развития длительных цито пений на фоне курсов поддерживающей терапии дозы препаратов уменьшают на 30—50%.

3.Программа IACOD может быть рекомендована больным с ранними рецидивами ОЛЛ, возникающими в течение первых двух лет от мо мента достижения полной ремиссии. Этим же больным можно реко мендовать программу FLAG Ida или HyperCVAD.

4.У больных в возрасте от 15 лет до 21 года (подростки) при констатации первично резистентной формы ОЛЛ или при раннем рецидиве необ ходимо использовать протокол лечения ALL BFM REZ. В эту про

грамму могут быть включены и взрослые пациенты в возрасте до 35 лет.

Всем больным, у кого есть сиблинги, проводят HLA типирование, и если HLA идентичный сиблинг выявляется, то целесообразно решить вопрос о возможности трансплантации родственного аллогенного кост ного мозга. В случае отсутствия сиблинга показан поиск потенциальных доноров в международном регистре доноров костного мозга. В случае выявления на этапе констатации резистентности или раннего рецидива ОЛЛ Ph хромосомы показано проведение программы для больных с впервые выявленным Ph позитивным ОЛЛ.

352

Лечение рецидивов и резистентных форм острых лейкозов

2 я линия лечения

1.При неэффективности химиотерапии по программам RACOP и IACOD у молодых больных с первично резистентной формой или ранним рецидивом ОЛЛ (первые 2 года ремиссии) рекомендуется при сохранном соматическом статусе и отсутствии выраженной ги поплазии кроветворной ткани (данные трепанобиопсии) провести программу с цитарабином в высокой дозе и идарубицином или ми токсантроном, вводимыми однократно в высокой дозе (HiDAC + High Single Dose Ida/Mito). В случае достижения ремиссии после первого курса проводится еще один курс консолидации по той же программе с интервалом 6—7 недель. Учитывая, что миелосупрес сивный эффект этих программ может быть очень выраженным, осо бенно на этапе консолидации, такую терапию следует проводить в основном молодым пациентам, у которых в дальнейшем возможна трансплантация аллогенного костного мозга. Результаты лечения больных этой группы самые плохие среди всех больных острыми лейкозами, поэтому вероятность сохранения у них длительной ре миссии при использовании только химиотерапии крайне мала. Не обходимо отметить, что результаты аллогенной ТКМ у больных с первично резистентным ОЛЛ крайне неудовлетворительные. Ауто логичная ТКМ не должна рассматриваться в качестве метода лече ния. Больным, у которых нет возможности реализовать трансплан тацию аллогенного костного мозга, после консолидации проводят поддерживающую терапию — чередование курсов COAP — COMP в течение 2 лет.

2.Если у больных старше 35 лет с первично резистентной формой или ранним рецидивом ОЛЛ ремиссия после терапии 1 й линии не дос тигнута и имеются тяжелые инфекционные или соматические ослож нения, то выполнение высокодозной программы HiDAC + High Single Dose Ida/Mito не показано. В этой ситуации можно рекомендо вать программу HiDexa или FLAG Ida.

При неэффективности перечисленных выше программ проводят те

рапию сдерживания лейкоза, не направленную на достижение ремиссии. В качестве этой терапии используются гидроксимочевина, метотрексат или меркаптопурин, назначаемые под контролем уровня лейкоцитов.

II. Поздние рецидивы ОЛЛ

1.У больных с поздним рецидивом ОЛЛ, то есть развившимся после 2 лет первой ремиссии, возможны повторные длительные ремиссии, достигаемые при длительных курсах, которые используются для лече ния впервые выявленных ОЛЛ. С успехом может применяться про

грамма ALL 2009, но с обязательной заменой преднизолона на декса метазон в дозе 10 мг/м2 и даунорубицин на идарубицин в дозе 8— 10 мг/м2.

2.У больных в возрасте до 25 лет с поздним рецидивом ОЛЛ возможно использование протокола ALL REZ BFM 2002.

353

Острые лейкозы

Программы химиотерапии, использующиеся при лечении рецидивов и резистентных форм острых лейкозов

А. Острые миелоидные лейкозы

1. HAM

Цитарабин, 3 г/м2 внутривенно в течение 3 ч 2 раза в сутки, дни 1—3.

Митоксантрон, 10 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин 1 раз в сутки, дни 3—5.

У больных 60 лет и старше дозу цитарабина уменьшают до 1 г/м2.

2.Цитарабин в высокой дозе с вводимыми однократно в высокой дозе митоксантроном или идарубицином (HiDAC + High Single Dose Ida/Mito)

Цитарабин, 3 г/м2 внутривенно в течение 3 ч 1 раз в сутки, дни 1—5. Митоксантрон, 80 мг/м2 внутривенно через 3 ч после окончания ин фузии цитарабина, день 5.

Г КСФ, 150 мкг/м2, с момента достижения глубокой лейкопении до того момента, когда уровень гранулоцитов крови составит 0,5 × 109/л.

Митоксантрон может быть заменен на идарубицин, 40 мг/м2.

У больных 60 лет и старше дозу цитарабина уменьшают до 1 г/м2.

3. FLAG'Ida

FLAG Ida (ОЛЛ — Д. Хельцер, Франкфурт)

Флударабин, 25 мг/м2 внутривенно в течение 30 мин, дни 1—5. Цитарабин, 2 г/м2 внутривенно в течение 4 ч через 4 ч после оконча ния инфузии флударабина, дни 1—5.

Г КСФ, 5 мкг/кг подкожно, начиная с 7 го дня до выхода из цитопе нии.

Идарубицин, 10 мг/м2 внутривенно в течение 15 мин, дни 1, 3.

FLAG Ida (ОМЛ — Г. Хейл, Ганновер)

Г КСФ, 5 мкг/кг подкожно, день 0 — до выхода из цитопении. Флударабин, 30 мг/м2 внутривенно в течение 30 мин, дни 1—4. Цитарабин, 1000 мг/м2 внутривенно в течение 4 ч через 4 ч после окончания инфузии флударабина, дни 1—4.

Идарубицин, 8 мг/м2 внутривенно 1 раз в сутки, дни 1, 3.

4. 7 + 3 (Ida)

Цитарабин, 100 мг/м2 внутривенно 2 раза в сутки, дни 1—7.

Идарубицин, 12 мг/м2 внутривенно 1 раз в сутки, дни 1—3.

У больных с поздними рецидивами ОМЛ 60 лет и старше во втором консолидирующем курсе доза идарубицина составляет 8 мг/м2.

354

Лечение рецидивов и резистентных форм острых лейкозов

5. 7+3 (Mito)

Цитарабин, 100 мг/м2 внутривенно 2 раза в сутки, дни 1—7.

Митоксантрон, 10 мг/м2 внутривенно 1 раз в сутки, дни 1—3.

6. Малые дозы цитарабина

Цитарабин, 10 мг/м2 подкожно 2 раза в сутки, дни 1—28.

При поддерживающей терапии длительность курса составляет

14 дней.

7.5 + 5 (МР) (поддерживающее лечение)

Цитарабин, 50 мг/м2 подкожно 2 раза в сутки с интервалом 12 ч, дни 1—5.

Меркаптопурин, 60 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки, дни 1—5.

Б. Острые лимфобластные лейкозы

1. RACOP

Даунорубицин, 45 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин 1 раз в сутки, дни 1—3.

Цитарабин, 100 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин 2 раза в сутки, дни 1—7.

Циклофосфамид, 400 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин 1 раз в су тки, дни 1—7.

Винкристин, 2 мг внутривенно, дни 1, 7.

Преднизолон, 60 мг/м2 внутривенно, дни 1—7, или дексаметазон, 10 мг/м2 внутривенно, дни 1—7.

2. IACOD

Идарубицин, 12 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин 1 раз в сутки, дни 1—3.

Цитарабин, 100 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин 2 раза в сутки, дни 1—7.

Циклофосфамид, 200 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин 2 раза в су тки, дни 1—7.

Винкристин, 2 мг внутривенно в течение 10 мин 1 раз в сутки, день 1. Дексаметазон, 20 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин 1 раз в сутки, дни 1—7.

3.Цитарабин в высокой дозе с вводимыми однократно в высокой дозе ида' рубицином или митоксантроном (HiDAC + High Single Dose Ida/Mito)

Цитарабин, 3 г/м2 внутривенно в течение 3 ч 1 раз в сутки, дни 1—5. Идарубицин, 40 мг/м2 внутривенно в течение 10 мин через 3 ч после окончания инфузии цитарабина, день 5.

Г КСФ, 150 мкг/м2, с момента достижения глубокой лейкопении до того момента, когда уровень гранулоцитов крови составит 0,5 × 109/л. Идарубицин может быть заменен на митоксантрон, 40 мг/м2.

У больных 60 лет и старше дозу цитарабина уменьшают до 1 г/м2.

355

Острые лейкозы

4. HiDexa

Дексаметазон, 50 мг/м2 внутривенно, дни 1—7, и 20 мг/м2 внутривен но, дни 8—15 (с последующей отменой в течение недели).

Винкристин, 2 мг внутривенно, дни 1, 8, 15.

Доксорубицин, 25 мг/м2 внутривенно, дни 1, 8, 15.

Аспарагиназа, 15 000 ед/м2 внутривенно, дни 1, 8, 15.

Примечание. В программе используется только внутривенная форма дексаметазона! Ее токсичность в основном обусловлена высокими доза ми глюкокортикоидов (стероидный диабет, артериальная гипертензия, мышечная дистрофия вплоть до миолиза, иммуносупрессия, психотиче ские расстройства и т. д.). Нередко через несколько дней терапии разви вается глубокая аплазия кроветворения (лейкоциты крови менее 0,5 × 109/л). Во всех таких ситуациях курс прерывают. Инфекционные ос ложнения могут в первые дни протекать без лихорадки, поэтому при лю бых других признаках инфекции курс прерывают. Второй курс терапии проводят со сниженными дозами дексаметазона (20 мг/м2 на 1 й неделе, 10 мг/м2 на 2 й неделе). Курсы поддерживающего лечения проводят с ин тервалом 4—6 недель.

5. HyperCVAD (Кантаржан, 2004)

Курсы 1, 3, 5, 7

Циклофосфамид, 300 мг/м2 внутривенно в течение 3 ч 2 раза в сутки, дни 1—3.

Месна, 600 мг/м2/сут внутривенно непрерывно, дни 1—3, и 300 мг/м2 внутривенно в течение 12 ч, день 4.

Винкристин, 2 мг внутривенно, дни 4, 11.

Доксорубицин, 50 мг/м2 внутривенно в течение 2 ч, день 4. Дексаметазон, 40 мг/сут внутривенно, дни 1—4 и 11—14.

Курсы 2, 4, 6, 8

Метотрексат, 1 г/м2 внутривенно непрерывно в течение 24 ч, день 1.

Фолинат кальция (Лейковорин), 15 мг, через 12 ч после окончания инфузии метотрексата каждые 6 ч, всего 8 доз. Если содержание ме тотрексата в крови выше 20 мкмоль/л в момент окончания инфузии метотрексата, или выше 1,0 мкмоль/л через 24 ч после окончания инфузии метотрексата, или выше 0,1 мкмоль/л через 48 ч после окончания инфузии метотрексата, то дозу Лейковорина увели чивают до 50 мг, кратность введения — каждые 6 ч. Лейковорин вводится до снижения концентрации метотрексата в крови ниже 0,1 мкмоль/л.

Цитарабин, 3 г/м2 внутривенно в течение 2 ч 2 раза в сутки, дни 2, 3. Метилпреднизолон, 50 мг внутривенно 2 раза в сутки, дни 1—3.

Модификация доз

Винкристин: дозу снижают до 1 мг, если содержание билирубина в сыворотке выше 2 мг/дл.

356

Лечение рецидивов и резистентных форм острых лейкозов

Доксорубицин: дозу снижают на 25%, если содержание билирубина в сыворотке 2—3 мг/дл, на 50% — если содержание билирубина 3—4 мг/дл, на 75% — если содержание билирубина выше 4 мг/дл.

Метотрексат: дозу снижают на 25%, если содержание креатинина в сыворотке 1,5—2 мг/дл, на 50% — если содержание креатинина выше 2 мг/дл.

Цитарабин: дозу снижают до 1 г/м2 у больных 60 лет и старше, если со держание креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл, если концентра ция метотрексата в крови в момент окончания инфузии метотрексата выше или равна 20 мкмоль/л.

357