5 Курс / Гематология / Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

Рисунок 1. Общая (слева) и безрецидивная (справа) выживаемость.

На представленных кривых выживаемости видно, что принципиаль ных различий по долгосрочной выживаемости между исследованиями нет — пятилетняя выживаемость составляет 40%. Эти показатели вполне соответствуют тем, которые демонстрируют «взрослые» исследования, но, несомненно, существенно отличаются от таковых в «детских» иссле дованиях.

Безуспешные попытки многих исследовательских групп по лечению острых лимфобластных лейкозов взрослых получить столь же значитель ные результаты по долгосрочной выживаемости, как при детских ОЛЛ, привели их в итоге к очевидному выводу: необходимо, как и на самых первых этапах лечения ОЛЛ в 60 е гг. прошлого столетия, перенести про граммы лечения детских ОЛЛ в практику взрослых гематологов. На тех этапах перенос педиатрических программ завершился неким разочаро ванием — у взрослых не удалось воспроизвести «детские» результаты [2]. В программах для взрослых больных ОЛЛ стали увеличивать суммарную дозу антрациклиновых антибиотиков, дозы циклофосфана, ввели агрес сивные блоки цитарабина и метотрексата в высоких дозах, новые пури новые аналоги, стали активно использовать трансплантацию стволовых гемопоэтических клеток, как аллогенных, так и аутологичных. Однако наращивание интенсивности воздействия за 20 лет не привело к значи тельным успехам. За эти годы, конечно, получила развитие так называе мая дифференцированная терапия острых лимфобластных лейкозов: для иммунологически зрелых В ОЛЛ доказана эффективность мощного им пульсного короткого воздействия (блоковая терапия в течение полугода позволяет добиться 90% пятилетней безрецидивной выживаемости), для Ph позитивных ОЛЛ ключевым фактором эффективности был назван ингибитор BCR ABL зависимой тирозинкиназы иматиниб (80% двух летняя выживаемость). Но для большинства взрослых больных ОЛЛ дол госрочная выживаемость измеряется 40% [3].

Дискуссия о том, что современные педиатрические программы лече ния более эффективны по сравнению с протоколами лечения ОЛЛ взрослых, длится уже практически 10 лет. Появился даже новый возрас тной термин — «молодые взрослые». Первые сообщения о том, что если

291

подростков с диагнозом ОЛЛ лечат педиатры, то результаты лечения су щественно лучше, появились в начале 90 х гг. [4]. Объяснялось это в ос новном двумя причинами: б4ольшая «агрессивность» программ лечения детских ОЛЛ и более жесткое выполнение педиатрами самого протокола [5]. К настоящему времени завершены несколько проспективных кли нических исследований по лечению «молодых взрослых» больных ОЛЛ по педиатрическим протоколам. Все они свидетельствуют о том, что эф

292

фективность этих программ в два раза выше, чем при применении так называемых «взрослых» протоколов (табл. 2).

Столь значимые отличия между долгосрочными результатами лече ния подростков по «детским» и «взрослым» программам объясняются несколькими фактами. Во первых, жесткость выполнения педиатрами программ лечения намного выше, чем «взрослыми» гематологами («ма теринский фактор», интервалы, перерывы в лечении). Во вторых, боль

293

Острые лейкозы

Таблица 2. Сравнение результатов лечения ОЛЛ у подростков по «дет ским» и «взрослым» протоколам

* Семилетняя выживаемость.

шинство детей с ОЛЛ включаются в клинические исследования, в отли чие от взрослых больных. В третьих, у взрослых больных ниже суммар ные дозы некоторых используемых цитостатических препаратов (осо бенно аспарагиназы, винкристина, глюкокортикоидных гормонов, меркаптопурина) [6, 12]. В то же время в протоколах, предусмотренных для взрослых больных ОЛЛ, более интенсивно применяются антрацик линовые препараты, циклофосфамид, цитарабин. Сравнительный ана лиз суммарных доз цитостатических препаратов, используемых в раз личных протоколах, представлен в табл. 3.

Сравнение суммарных доз цитостатических препаратов позволяет сделать вывод, что в протоколе ОЛЛ 2005 Российской исследователь ской группы по лечению острых лейкозов используются существенно меньшие дозы аспарагиназы (в 8—10 раз), меркаптопурина (в 3—10 раз) и метотрексата (в 30 раз), чем в педиатрических исследованиях. При этом дозы глюкокортикоидных гормонов и винкристина соответствуют педи атрическим программам, а дозы цитарабина, циклофосфамида и дауно рубицина значительно превышают используемые в педиатрических про токолах.

Кроме интенсивности использования некоторых цитостатических препаратов и жесткости применения протокола есть еще одно очень зна чительное отличие, которое еще ни разу не обсуждалось, — во многих пе диатрических протоколах используется принцип непрерывности лече ния, который подразумевает не столько агрессивность воздействия,

294

Острые лейкозы

сколько его постоянство. А это — принципиальное отличие в способе воздействия на опухолевый клон.

Выполнив и проанализировав собственные пилотные исследова ния, Российская исследовательская группа по лечению острых лейко зов взрослых в 2003 г. приняла решение о необходимости интеграции опыта педиатрической исследовательской группы (возглавляемой академиком РАМН А. Г. Румянцевым и профессором, д. м. н. А. И. Ка рачунским) в программы лечения ОЛЛ взрослых. Ключевым в этом протоколе был признан принцип непрерывности лечения с модифика цией доз цитостатических препаратов в зависимости от глубины мие лосупрессии.

Программы лечения ОЛЛ взрослых, предложенные ГНЦ в течение последних пяти лет, дифференцируются в зависимости от иммуноло гического варианта ОЛЛ (протокол лечения В зрелого ОЛЛ по моди фицированной программе BFM NHL 90 в сочетании с моноклональ ными анти CD20 антителами), цитогенетической характеристики за болевания (протокол лечения Ph позитивного ОЛЛ с применением ингибитора BCR ABL зависимой тирозинкиназы иматиниба), воз раста больных (протокол лечения детских ОЛЛ МВ 2002 — для боль ных в возрасте до 21 года, протокол ОЛЛ 2005 — для больных в возрас те старше 21 года) [1].

Программа лечения больных ОЛЛ в возрасте от 15 лет до 21 года по протоколу МВ 2002 была начата ГНЦ как пилотное исследование в мае 2004 г. Для всех больных, включенных в исследование МВ 2002, подра зумевалось выполнение программы лечения по варианту промежуточно го риска с дозой нативной аспарагиназы 10 000 ед/м2 (метотрексат в вы соких дозах вводили половине больных). Медиана возраста больных со ставила 19 лет (15—21), медиана числа лейкоцитов — 8,2 × 109/л (2,2—120 × 109/л), медиана активности ЛДГ — 809 ед (359—8245 ед), рас пределение ОЛЛ по иммунофенотипу было следующим: ОЛЛ из В пред шественников — 10, из Т предшественников — 4, неизвестный иммуно фенотип — 2. Частота полной ремиссии составила 100%, ранней леталь ности не отмечено. За период наблюдения выявлено четыре рецидива, ни одной смерти в период ремиссии не было.

Поскольку в ГНЦ параллельно использовали два протокола — МВ 2002 и ОЛЛ 2005, — в ряде ситуаций больные в возрасте до 23 лет принимались на программу лечения МВ 2002, а в возрасте моложе 21 го да — на протокол ОЛЛ 2005. Этот факт позволил сравнить результаты ле чения подростков и молодых взрослых по двум разным программам в од ном гематологическом отделении.

На рис. 4 представлены долгосрочные результаты лечения у больных в возрасте от 15 до 18 лет по программе МВ 2002, в возрасте от 19 до 23 лет — по программам ОЛЛ 2005 и МВ 2002.

Конечно, число больных невелико, но результаты вполне очевидно демонстрируют тот факт, что выживаемость больных молодого возраста (19—23 года) при использовании «детского» протокола МВ 2002 и «взрослого» протокола ОЛЛ 2005 сопоставима и достаточно высока. Но

296

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

Рисунок 4. Общая (сверху) и безрецидивная (снизу) выживаемость больных в возрасте 15—23 лет, пролеченных по разным протоколам.

ввиду того, что протокол ОЛЛ 2005 по своей токсичности превышает МВ 2002, а также принимая во внимание итоги использования ОЛЛ 2005 в регионах, по видимому, необходимо учитывать именно пе диатрический принцип — постоянное непрерывное воздействие с кор рекцией дозы в зависимости от степени миелосупрессии.

Анализ итогов работы в рамках собственных клинических исследова ний, как пилотных, так и многоцентровых, по лечению ОЛЛ взрослых, а также литературных данных послужил основой к разработке и созданию единого для всех возрастов протокола лечения острых лимфобластных лейкозов взрослых. Экспертом этого проекта стал профессор Франк фуртского университета Дитер Хельцер.

Первые больные были включены в протокол в ноябре 2008 г. К февра лю 2012 г. в исследовании были зарегистрированы 150 больных из 24 цен тров. При проведении промежуточного анализа частота полной ремис сии составила 91,5%, смертность в индукции — 5,9%, частота случаев ре зистентности — 2,5%. Общая выживаемость в течение трех лет составила 72,4%, безрецидивная — 60,5%. За время применения протокола появи лись два параллельных — протоколы ОЛЛ 2009 для больных с Ph пози

297

Острые лейкозы

тивным ОЛЛ (в сочетании с иматинибом) и для больных старше 55 лет (модифицированный по длительности и дозам глюкокортикоидов). От мечен ряд особенностей ведения больных, расширены критерии вклю чения (беременные с впервые установленным диагнозом ОЛЛ). Моди фицированная версия протокола ОЛЛ 2009 приводится в этом издании (дополнения и изменения выделены подчеркиванием).

Протокол терапии больных острыми лимфобластными лейкозами

1. Критерии включения больных в протокол

Протокол подразумевает единую программу лечения для больных в возрасте от 15 до 55 лет. Протокол лечения больных ОЛЛ в возрасте стар ше 55 лет приводится в Приложении.

В протокол могут быть включены больные с острыми лимфобластны ми лейкозами, которые были госпитализированы в гематологические от деления любого региона Российской Федерации, принимающие участие в совместной работе по оптимизации терапии острых лейкозов.

Официально протокол стартовал в апреле 2009 г.

При отборе больных на лечение по этому протоколу должны соблю даться следующие критерии.

1.Возраст в момент установления диагноза от 15 до 55 лет.

2.Диагноз ОЛЛ установлен на основании морфологического, цитохи мического и иммунологического исследований опухолевых клеток костного мозга. Иммунофенотипирование является необходимым условием включения больных в исследование.

3.Отсутствие транслокации t(9;22) и/или химерного транскрипта BCR/ABL (обязательная информация). Больные с установленным ди агнозом Ph позитивного ОЛЛ включаются в параллельное исследо вание терапии Ph позитивных ОЛЛ по программе «Ph+ALL 2012» с использованием ингибиторов тирозинкиназ.

4.В протокол могут быть включены больные лимфомами из предшест венников Т клеток с лейкемизацией и без нее.

5.В исследование могут быть включены беременные с первичным ОЛЛ на сроках гестации 13—40 недель (связаться с координационным цен тром).

6.Регистрация больного в течение первых 7 дней терапии глюкокорти коидами в координационном центре Кооперативной группы — ГНЦ МЗСР РФ (на сайте, затем по электронной почте или телефону).

2. Критерии исключения

1.Возраст старше 55 лет (больным старше 55 лет проводится лечение по модифицированной программе терапии пожилых больных ОЛЛ, приведенной в Приложении).

298

Протокол лечения Ph негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL 2009»

2.В зрелый ОЛЛ (для больных с В зрелым ОЛЛ проводится лечение по программе блоковой терапии).

3.Ph позитивный ОЛЛ (при установлении диагноза Ph позитивного ОЛЛ терапия осуществляется по протоколу «Ph+ALL 2012» с приме нением ингибиторов тирозинкиназ).

4.Рецидивы и резистентные к стандартной терапии формы ОЛЛ.

5.Предлеченность (критерием исключения не является терапия пред низолоном в течение недели). Если полихимиотерапия уже начата, то больной в исследование не включается, но ему может выполняться программа лечения, предлагаемая этим протоколом.

6.Лимфобластный криз ХМЛ.

7.Наличие второго активного опухолевого процесса.

8.Тяжелые сопутствующие заболевания, которые существенно затруд няют проведение химиотерапии по протоколу (многочисленные по роки развития, пороки сердца, болезни обмена веществ и др.).

9.Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нарушения ритма и проводимости, инфаркт миокарда.

10.Почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 0,2 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин).

11.Печеночная недостаточность (билирубин более 4 норм, альбумин ме нее 20 г/л, протромбиновый индекс менее 50%), острый гепатит.

12.Тяжелая пневмония (дыхательная недостаточность — одышка более

28—30 в минуту, артериальная гипоксемия — PaO2 менее 70 мм рт. ст.). При этом следует иметь в виду, что если в течение 2—3 дней состояние пациента стабилизировать не удается, курс химиотерапии (предфаза) должен быть начат даже в условиях отделения интенсивной терапии, поскольку возможно исходное поражение легочной ткани лейкеми ческими клетками и без специфической терапии шансы на излечение пневмонии чрезвычайно малы.

13.Сепсис (септикопиемические очаги, нестабильность гемодинамики). Только высокая лихорадка без характерных признаков септицемии не служит поводом к отсрочке химиотерапии, так как она может носить специфический характер.

14.Угрожающие жизни кровотечения (желудочно кишечное, маточное, кровоизлияние в головной мозг).

15.Тяжелые психические нарушения (бред, тяжелый депрессивный син дром и другая продуктивная симптоматика), не связанные с терапией глюкокортикоидами.

16.Физическая несостоятельность, требующая постоянного ухода, ка хексия (уровень общего белка ниже 35 г/л).

17. Декомпенсированный сахарный диабет (глюкоза крови выше

15 ммоль/л).

В том случае, если на момент поступления у больного было одно из вышеуказанных состояний (сепсис, пневмония, кровотечение, сахар ный диабет и т. д.), но в результате интенсивного симптоматического ле чения его удалось купировать в течение максимум 7—10 дней, то больной может быть включен в исследование по протоколу.

299

Острые лейкозы

3. Представление данных для регистрации больных

Регистрация больного должна быть осуществлена on line при уста новлении диагноза ОЛЛ. В течение первых 7 дней проведения предфазы глюкокортикоидами в координационный центр ГНЦ МЗСР для первич ной регистрации необходимо предоставить (по телефону или электрон ной почте) следующие данные:

Ф. И. О., пол, возраст, дата рождения, дата диагноза, иммунологиче ский вариант ОЛЛ, результат молекулярного и/или цитогенетического исследований, размеры печени и селезенки, наличие/отсутствие экстра медуллярного поражения, наличие/отсутствие поражения средостения и ЦНС (при нейролейкемии указать цитоз в СМЖ), исходный лейкоци тоз, исходный бластоз в костном мозге и бластемия, наличие/отсутствие кровотечений и инфекций до начала лечения, исходная группа риска.

Если результаты каких либо исследований на момент начала лечения еще не готовы, это не является препятствием для регистрации больного, о них можно сообщить позже.

Информацию о больных ОЛЛ, включенных в исследование по данно му протоколу, необходимо предоставить в координационный центр в те чение недели (в период проведения предфазы) по телефону (495) 612 43 13 либо по электронной почте elenap@blood.ru или jud@yandex.ru.

4. Диагностика острых лимфобластных лейкозов

План обследования больных

Обязательные клинические исследования

Общий анализ крови.

Биохимический анализ крови (ЛДГ!).

Коагулограмма.

Анализ СМЖ (спинномозговая пункция).

Общий анализ мочи.

УЗИ органов брюшной полости.

УЗИ органов малого таза и консультация гинеколога для решения вопроса об овариопротекции.

Рентгенография грудной клетки в двух проекциях, оптимально — КТ грудной клетки.

КТ головы (очень желательно).

ЭКГ, Эхо КГ.

Обязательные исследования пунктата костного мозга

Морфологическое исследование бластных клеток.

Цитохимическое исследование бластных клеток.

Иммунофенотипирование бластных клеток.

Молекулярно биологическиеисследованиядлявыявления BCR/ABL.

Желательные исследования пунктата костного мозга

Цитогенетическое исследование (стандартное, D FISH). Молекулярное исследование маркеров минимальной остаточной болезни (реаранжировки генов IgH и TCR).

300