Лекции УГМУ / Патофизиология нейроэндокринной системы

крови).

Таким образом, развитие дистрофии эндокринных желез при их денервации определяется главным образом изменением их чувствительности на специфические стимуляторы.

Механизмы функционирования интегральной эндокринной системы. Интегральная эндокринная система построена по принципу замкнутого контура, который возмущается (выходит из равновесия) под влиянием раздражения экстероили интерорецепторов. Гипоталамус, гипофиз и гипофиззависимые железы образуют три одинаково построенных оси (рис. 116). При этом важное место отводится обратным связям: ультракоротким (сам гормон влияет на активность железы, его вырабатывающей, − например, релизинг-фактор на гипоталамус), коротким (гормон влияет на активность вышерасположенной в оси железы − например, тропный гормон гипофиза на гипоталамус), средним (вырабатываемый железой гормон влияет «через этаж» на выше расположенные структуры − например, тропные гормоны гипофиза на ЦНС) и длинным (гормон влияет на активность структур, расположенных выше, чем через этаж, − например, гормон железы-мишени на ЦНС, информация с клеток-эффекторов на ЦНС, гипоталамус). В своем большинстве обратные связи являются отрицательными, то есть оказывают тормозящее действие. Однако обратная связь может быть не только отрицательной, но и положительной. Так, низкие концентрации половых гормонов (например, эстрогенов) могут усиливать гонадотропную функцию гипофиза. Этот механизм имеет существенное значение в физиологии половых циклов.

21

Рис. 116

Схема функционирования эндокринной системы (Findling J.W. с

соавт., 1982)

При обсуждении функции как длинных, так и коротких петель обратной связи следует несколько коснуться концепции

22

гематоэнцефалического барьера. Проникновение вещества через гематоэнцефалический барьер зависит от размера его молекул, связывания с белками плазмы, растворимости в жирах, присутствия специфических переносчиков и механизмов активного транспорта, а также рецепторов в центральной нервной системе. Гематоэнцефалический барьер непроницаем для белковых гормонов, но пропускает стероидные и тиреоидные гормоны. Однако, как адено-, так и нейрогипофиз располагаются вне гематоэнцефалического барьера. В то же время остается открытым вопрос − могут ли пептидные гормоны попадать в гипоталамус ретроградно по воротным венам гипофиза.

Наряду с прямыми и обратными связями внутри каждой оси имеются и «поперечные» связи, обеспечивающие межсистемные взаимодействия.

В результате большого количества экспериментов было установлено, что гипоталамус посылает эфферентную импульсацию ко всем железам (как гипофиззависимым, так и гипофизнезависимым) по нервным путям. Только в обычных условиях гипоталамическое влияние на гипофиззависимые железы осуществляется преимущественно трансгипофизарно.

Биологический смысл такого построения эндокринного звена нейроэндокринной системы определяется следующими факторами:

−благодаря системе дублирования повышается надежность системы;

−по направлению сверху вниз происходит усиление стимула;

−достигается минимальная инертность системы;

−достигается специфичность эффекта.

Интегральная эндокринная система состоит из трех осей (рис. 116): гипофизарно-адреналовой, гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-половой. Функциональное состояние каждой оси неизменно зависит от общего гормонального баланса в организме. Так, резкий дефицит или, напротив, избыточное количество в организме кортикостероидов влечет за собой угнетение функции половых органов и щитовидной железы. Недостаток или повышенный уровень половых гормонов сопровождается угнетением щитовидной железы и нарушением функции надпочечников. Наконец, флюктуации уровня тиреоидных гормонов синхронно изменяют продукцию стероидных гормонов.

Рассмотрим принципы работы системы. В нормальных условиях информация о метаболизме гормонов по нервным путям передается в ЦНС, в «акцептор результата действия» (согласно теории функциональных систем П.К. Анохина) системы. Показательно, что перерезка межуточного мозга на уровне четверохолмия, то есть прерывание этих импульсов, предупреждает типичную реакцию со стороны, например, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, обычно завершающуюся выбросом в кровь кортикостероидных гормонов. К образованиям ЦНС, входящим в «акцептор результата действия» нейроэндокринной системы имеются основания отнести гиппокамп, лимбические структуры,

23

миндалевидные тела, стриопаллидарный комплекс и ряд других структур, разрушение или стимуляция которых резко изменяет секретообразование в гипофизе и железах мишенях. Вполне вероятно, что в ЦНС дифференцированы «акцепторы результата действия» каждой субсистемы гипофиз-железа-мишень и они не ограничиваются названными выше структурами. На основании поступающей с периферии информации «акцептором результата действия» корректируется продукция гипоталамических релизинг-гормонов, тропных гормонов гипофиза и, наконец, гормонов желез-мишеней, необходимых для поддержания общего гормонального баланса в тканях.

Так функционирует нейроэндокринная система в нормальных условиях, когда все ее компоненты находятся на своих местах. Какие же изменения в работе системы происходят при выключении железы-мишени, например надпочечника? Сигнальная информация о дефиците кортикостероидов передается на «акцептор результата действия». В ответ на недостаток гормонов надпочечников усиливается образование и сброс в портальное русло гипофиза кортикотропин-релизинг гормонов, которые, в свою очередь, стимулируют продукцию АКТГ. Но надпочечники-то удалены, и, следовательно, своеобразная «рефлекторная дуга» не завершается адекватным выбросом кортикостероидов. С периферии в центр продолжают поступать сигналы о недостатке гормонов надпочечников.

Поскольку наступил дефицит гормонов надпочечников, то в компенсацию включаются прежде всего образования гипофиза, ответственные за регуляцию этой железы. Образование дополнительного количества АКТГ осуществляется сначала за счет гиперфункции имеющихся кортикотропов. Затем (или одновременно с кортикотропами) в продукцию АКТГ включаются клетки промежуточной доли гипофиза. Но их включение не приводит к приспособительному эффекту. Тогда количество элементов, продуцирующих АКТГ, начинает дополнительно увеличиваться за счет резервных клеток − хромофобов, которые дифференцируются в кортикотропы.

В условиях адреналэктомии из нейроэндокринной системы выключено финальное звено − надпочечники, через которые, собственно, и опосредуется действие АКТГ, система не может стабилизироваться. «Перебрав» все механизмы гипофиза, направленные на повышенную продукцию АКТГ, система включает другие «компенсаторные каналы» на уровне желез-мишеней и эффекторов. Так, у адреналэктомированных крыс угнетается функция щитовидной и половых желез, резко изменяется толерантность тканей к тиреоидным и стероидным гормонам.

Аналогичным образом функционирует гипоталамо-гипофизарно-половая и тиреоидная субсистемы, с той лишь разницей, что при этом используются другие степени свободы на уровне гипофиза, желез-мишеней и эффекторов для достижения полезного

24

результата. В частности, при дефиците половых гормонов система включает гипофизарно-адреналовую ось, то есть способствует частичной перестройке гормонопоэза в надпочечнике в направлении биосинтеза половых гормонов.

В нормальных условиях степень реализации гормональной информации в тканях определяется не только уровнем данного гормона, но и соотношением его с другими гормонами. Для регуляции гормонального баланса в пределах, когда каждый гормон несет к клеткам максимальную по объему информацию, в филогенезе и была создана нейроэндокринная суперсистема. Но гормоны находятся в конкурентном отношении за биосубстрат, что особенно четко проявляется в условиях, когда происходят резкие сдвиги в гормональном балансе. Например, при повышении уровня одного из гормонов другие гормоны могут выбывать из конкуренции за аденилатциклазу, которая частично или полностью блокируется гормоном, уровень которого оказался чрезмерно высоким. В этих условиях гормоны не утилизируются, и в результате обратной афферентации в «центр» ослабевает выброс соответствующего релизинг-гормона и тропного гормона гипофиза. С этих позиций можно объяснить обнаруженную в клинике гипофункцию гипофизарно-адреналовой системы при введении больших доз половых гормонов и гипофизарно-половой системы при избытке в организме кортикостероидов. Наоборот, удаление, например, половых желез и наступающий в результате резкий недостаток половых гормонов приводят к тому, что другие гормоны (и прежде всего кортикостероиды), по существу, без конкуренции занимают аденилатциклазные участки цитомембран клеток.

Показательно, что гипофизарно-тиреоидная субсистема угнетается как при избытке, так и при дефиците половых гормонов и кортикостероидов. Этот факт обусловлен рядом причин, главной из которых, вероятнее всего, является регуляция тиреоидными гормонами окислительного фосфорилирования с выходом АТФ. Поскольку АТФ является основным субстратом для реализации гормонального эффекта, то, естественно, состояние щитовидной железы четко коррелирует с функцией других желез-мишеней. При отсутствии конкуренции за биосубстрат между гормонами энергетические затраты для реализации гормонально зависимых эффектов снижаются, что и определяет состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.

Важную роль в действии гормонов играют количество и активность в клетках трансформирующих гормоны веществ.

Эндокринная система и адаптивные реакции организма

Эндокринная система является одной из центральных систем, регулирующих практически все функции организма, поэтому нет ни одной его адаптивной реакции, которая в большей или меньшей степени от этой системы ни зависела. Наиболее ярко адаптивная роль эндокринной системы показана в стресс-реакциях. Правда, при их описании внимание уделяют

25

главным образом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в то время как в реакцию вовлекаются все отделы системы. Показано, что тиреотропин-релизинг-фактор на уровне гипоталамуса угнетает выработку кортикотропин-релизинг-фактора, а АКТГ на уровне гипофиза стимулирует секрецию ТТГ. Это и определяет взаимоотношение этих осей в формировании общего адаптационного синдрома. Фаза шока стадии тревоги характеризуется синергичным повышением функциональной активности обоих осей, однако тиреоидная ось сдерживает активность надпочечниковой в результате тормозящего влияния тиреотропин-релизинг-фактора на образование кортикотропин-релизинг-фактора. Для фазы противошока стадии тревоги свойственно ослабление влияния тиреотропин-релизинг-фактора на кортикотропин-релизинг-фактор, а значит повышается продукция АКТГ, который стимулирует образование ТТГ, при этом снижается прямой стимулирующий эффект релизинг-факторов (ТРФ и КРФ) на продукцию тропных гормонов (АКТГ, ТТГ). В стадию резистентности отмечается активация функциональной активности надпочечниковой оси на всех уровнях при прогрессивном снижении активности тиреоидной системы на всех уровнях. Что касается вопроса взаимодействия в процессах адаптации указанных осей с гипоталамо-гипофизарно-половой, то он пока еще совершенно не изучен.

Процессы компенсации при патологии эндокринной системы

При патологии эндокринной системы можно выделить те же механизмы компенсации, что и при патологии других органов и систем:

−компенсация за счет резервов − так, удаление обоих надпочечников влечет гибель животного, а если оставить 0,1 часть одного из них, животное выживает; полное удаление щитовидной железы ведет к микседеме, а оставление 0,2% ткани органа обеспечивает нормальную функцию этой железы;

−компенсация за счет усиления или ослабления функций − хорошо прослеживается при стресс-реакциях;

−викарирование функций − широко представлено в эндокринной системе, поскольку многие (хотя далеко не все) железы внутренней секреции парные;

−гипертрофия − один из наиболее распространенных путей компенсации. Иногда железа гипертрофируется до такой степени, что сама может вызывать значительные нарушения в организме (например, гипертрофия щитовидной железы при недостатке йода);

−репаративная регенерация − тоже хорошо представлена в эндокринной системе;

−компенсация за счет перераспределения внутри системы − это хорошо можно видеть на примере взаимодействия между осями эндокринной системы, когда эффекты, вызванные поражением одной из них, могут быть

26

ослаблены и частично компенсированы за счет деятельности других.

Общая патология эндокринной системы

Те или иные поражения нейрогормональной регуляторной системы, в том числе и ее эндокринного звена, могут быть первичными, самостоятельными, идеопатическими или вторичными, сопутствующими, симптоматическими, возникающими при каких-либо инфекционных, токсических, травматических, опухолевых, врожденных и других поражениях различных систем, органов и тканей организма.

Нарушения гормональной регуляции в организме могут возникать несколькими путями.

1.В результате расстройства высшей нейрогормональной (гипоталамо-гипофизарной) регуляции той или иной эндокринной железы.

2.Вследствие прямого поражения при инфекции, интоксикации, травме, опухоли и т.д. одной или нескольких эндокринных желез.

3.Как проявление недостаточности субстрата или ферментной стимуляции гормонообразования в определенных железах.

4.В результате нарушения доставки тех или иных гормонов к месту их действия вследствие, например, их разрушения, связывания, инактивации и т.д.

5.Вследствие изменения условий воздействия гормонов (например, электролитной среды тканей).

6.В результате изменения (прежде всего снижения) числа рецепторов к гормону:

− десенситизация (то есть отсутствие чувствительности) клеток под действием на последние лигандов-антагонистов;

− изменение числа рецепторных участков (повышение концентрации гормона обычно приводит к уменьшению числа рецепторов, что впервые было показано в отношении инсулиновых рецепторов печени и лимфоцитов, и, наоборот, снижение концентрации гормона приводит к увеличению числа рецепторов − например, при сахарном диабете в клетках увеличивается число инсулиновых рецепторов);

− десенситизация в результате неполной обратимости связи гормона с рецептором.

7.В результате изменения реактивности клеток-эффекторов на действие того или иного гормона.

8.В результате нарушения метаболизма гормона.

На каком бы уровне не локализовалось поражение системы, клинически оно будет проявляться патологией гипоталамуса, гипофиза или одной или нескольких периферических желез.

27