Механизмы развития нейродегенеративных заболеваний
Патофизиологические механизмы нейродегенеративных заболеваний включают в себя синтез и агрегацию белков с патологической конформацией, что, в свою очередь, запускает каскад иммунных и метаболических нарушений, накопление металлов в центральной нервной системе, нарушение энергетического обмена клеток, дефицит ферментов и т.д. Растворимый белок превращается в нерастворимые внеклеточные амилоидные волокна. Отложение амилоида приводит к разрушению клеток.
При этом, большая роль в развитии нейродегенеративного процесса принадлежит генетическим факторам.
Выделяют как моногенные нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Гентингтона, спинальные амиотрофии, ряд вариантов спиноцеребеллярных атаксий, болезнь Вильсона).
Так и болезни, развивающиеся вследствие нарушений функционирования целых ансамблей генов в сочетании с действием неблагоприятных факторов внешней среды (идиопатическая болезнь Паркинсона, атипичный паркинсонизм, болезнь Альцгеймера).
Деменции (болезнь Альцгеймера, лобно-височная деменция, наследственные прионные заболевания).
Паркинсонизм (болезнь Паркинсона, мультисистемная атрофия, кортикобазальная дегенерация, болезнь диффузных телец Леви, прогрессирующий надъядерный паралич).
Наследственные мышечные дистонии.
Пароксизмальные двигательные расстройства (пароксизмальные дискинезии).
Нейродегенерация, ассоциированная с накоплением металлов (болезнь Вильсона, нейродегенерации с накоплением железа, синдром Фара, накопление марганца).
Атаксии (спиноцеребеллярные атаксии, не связанные с экспансией нуклеотидных повторов).
Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (болезнь Шарко-Мари-Тута)
Задача.
Болезнь Паркинсона – заболевание, характеризующееся повышенным тонусом скелетных мышц (дрожанием конечностей), иногда ограниченностью в движениях. При этом заболевании нарушен обмен дофамина, концентрация которого резко снижается. Для лечения применяют производные ДОФА или ингибиторы МАО. Объясните действие этих препаратов.
Ответ:
Диоксифенилаланин (ДОФА) – предшественник медиатора – дофамина, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) замедляют окисление (инактивацию) этого биогенного амина.
Билет 16
Трансаминирование аминокислот, биологическое значение, субстраты, ферменты, роль витаминов в этом процессе.
Роль АФК в механизме фагоцитоза. Кислородзависимые и кислороднезависимые механизмы фагоцитоза. Роль АФК в антимикробной защите грудного молока.
Метаболические механизмы алкоголизма.
Трансаминирование – реакции переноса a-аминогруппы с аминокислоты на a-кетокислоту, в резуль-тате чего образуются новая кетокислота и новая аминонокислота. Реакции катализируют ферменты аминотрансферазы. Это сложные ферменты, коферментом которых является производное витамина В6 – пиридоксальфосфат, который обратимо может переходить в пиридоксаминфосфат. Реакции трансаминирования обратимы, и могут проходить как в цитоплазме, так и в митохондриях клеток. Вступать в реакции трансаминирования могут почти все аминокислоты, за исключением лизина, треонина и пролина.
Реакции трансаминирования протекают в 2 стадии. На первой стадии к пиридоксальфосфату в активном центре фермента присоединяется аминогруппа от первого субстрата – аминокислоты. Образуется комплекс фермент- пиридоксаминфосфат и кетокислота – первый продукт реакции. Этот процесс включает промежуточное образование 2 шиффовых оснований (альдимин и кетимин).
На второй стадии пиридоксаминфосфат соединяется с новой кетокислотой (второй субстрат) и снова через промежуточное образование 2 шиффовых оснований передает аминогруппу на кетокислоту. В результате фермент возвращается в свою нативную форму, и образуется новая аминокислота – второй продукт реакции.
Чаще всего в реакциях трансаминирования участвуют аминокислоты, содержание которых в тканях значительно выше остальных – глутамат, аланин, аспартат. Наиболее распространенными в большинстве тканей являются аланинаминотрансфераза (АлАТ) и аспартатаминотрансфераза (АсАТ).
Стадии фагоцитоза
1) хемотаксис – целенаправленное передвижение фагоцитов в направлении химического градиента хемоат-трактантов (ими могут быть бактериальные компоненты, лимфокины);
2) адгезия (прикрепление);
3) эндоцитоз – впячивание мембраны с образованием фагоцитарной вакуолей – фагосомы;
4) внутриклеточное переваривание связано с образованием фаголизосом, путем слияния первичных лизосом (азурофильных гранул) с фагосомами.
АФК влияют на образование токсичного для бактерии оксида азота NO
О2+L-аргинин=NO+ цитруллин.
Итак, образование АФК и гипохлоридов является кислород зависимым механизмом уничтожения микробов.