Лекция женская репродуктивная система

поражения рекомендуется выполнение стандартной лимфаденэктомии. Чувствительность исследования составляет 93-95%, специфичность – 100%.

Современные показания к применению методики приведены

ниже.

Стандартные:

■Узловая форма рака <2см.

■Отсутствие метастазов в подмышечные лимфоузлы (клинически и по данным УЗИ).

Возможные:

▪DCIS с фокусами микроинвазии. ▪Мультифокальные опухоли. ▪Размер опухоли >2см.

▪Перед или после неоадъювантной терапии.

▪Пациентки категории N+.

▪Ранний РМЖ у мужчин.

Исследовании сторожевого лимфатического узла противопоказано, когда имеются пальпаторно определяемые аксиллярные лимфатические узлы, верифицированные в результате пункционной биопсии, или, когда клиническая стадия соответствует местно-распространенному процессу.

Лучевая терапия

При РМЖ может применяться как самостоятельно, так и в сочетании с другими методиками, включая операцию. Наиболее часто проводится облучение молочной железы, изолированно или с включением регионарных зон, после радикальных резекций.

В органосохраняющей программе лечения больных раком молочных желез послеоперационная лучевая после органосохраняющих операций обеспечивает высокие цифры локо-регионарного контроля и способствует снижению числа рецидивов с 15-40% до 5%. Лучевая терапия

21

на молочную железу проводится с двух тангенциальных полей. Адекватной считается суммарная очаговая доза (СОД) на молочную железу – 50 Гр.

При местнораспространенном раке молочной железы лучевая терапия применяется предоперационном и/или послеоперационном периодах.

Предоперационная лучевая терапия применяется при неоперабельном раке молочной железы с целью уменьшить объем опухоли и перевести ее в операбельное состояние, уничтожить пролиферирующие клетки опухоли и снизить вероятность диссеминации раковых элементов во время операции, обеспечить регионарный контроль, достичь частичной или полной регрессии регионарных метастазов. Рекомендуемая СОД на молочную железу и регионарные зоны - 50 Гр.

Лучевая терапия после радикальной мастэктомии у больных местнораспространенным раком молочной железы способствует снижению частоты локорегионарных рецидивов. Наиболее оптимальным и результативным является ее комбинация с адьювантной химиотерапией.

Химиотерапия при раке молочной железы может проводиться на всех этапах лечения.

До операции химиотерапия обычно используется в целях уменьшения размеров первичной опухоли и локо-регионарного метастазирования (сокращение стадии болезни) с целью последующего выполнения органосохранной операции. Другой вариант применения неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии – при неоперабельном раке в целях наиболее эффективного воздействия на первичный очаг и регионарные метастазы для достижения оптимальных условий выполнения радикального хирургического вмешательства, а также для оценки индивидуальной чувствительности к проводимому лечению с возможной его коррекцией в дальнейшем.

Современная предоперационная химиотерапия включает в себя схемы с анрациклинами и таксаны (в моно режиме или в комбинациях). Основные режимы: 4FE100C, 4TAC. Иногда применяются пролонгированные режимы,

22

такие как 4EC+4 доцетаксел, 4ЕС→4 паклитаксел, 4FE100C→цисплатин+доцетаксел. В случаях гиперэкспрессии или амплификации HER2 в комбинации обязательно входят таргетные агенты (трастузумаб, лапатиниб, пертузумаб).

Задачей послеоперационного системного лечения является профилактика метастатической болезни. Наиболее часто в современной химиотерапии используются режимы, объединяющие несколько препаратов либо разнонаправленного действия, либо взаимно усиливающие друг друга при сочетании.

Адьювантная терапия конца прошлого века связана с увеличением использования антрациклинов. К началу современного столетия в связи с появлением и клиническим применением таксанов. Сейчас к режимам с доказанной эффективностью относят: из схем «первого поколения»:CMF, AC; «второго»- FAC, FEC, DC, AC/P; режимы «третьего» поколения-FEC/D, AC/wP, ddAC/P, TAC (таблица 2).

Таблица2. Эффективность различной полихимиотерапии антрациклины+таксаны vs без таксанов (более 30 быс. пациенток; 82% с N+)).

Основные рекомендации, касающиеся применения различных вариантов химиотерапии в адьювантном лечении больных ранним раком молочной железы сводятся к следующему:

1)Режимы, включающие антрациклины/таксаны обеспечивают значительное увеличение как общей, так и безрецидивной продолжительности жизни;

2)Последовательное применение антрациклинов и таксанов более оправдано, т.к. при сохранении высокой эффективности, их

23

использование отличается лучшей переносимостью, нежели комбинированные режимы;

3)Наиболее эффекивные варианты применения таксанов: доцетаксел 1 раз в 3 нед., паклитаксел- 1 раз в нед.;

4)4 ТС лучше, чем 4АС, а наиболее оптимально их назначение в случае противопоказаний к введению антрациклинов;

Эндокринотерапия рака молочной железы.

РМЖ относится к гормонально зависимым опухолям. За более, чем сорокалетнюю историю изучения, сложились четкие представления взаимодействия гормонов и клеток-мишеней. Для понимания этого потребовалось клонировать рецептор (1987г.).

Рецепторы эстрадиола и прогестерона присутствуют как при раке, таки в случаях предраковой патологии молочных желез. Но, при раке их концентрация гораздо выше.

Ген первого из двух эстрадиоловых рецепторов (ER-α) располагается в 6 хромосоме. Сейчас известно два типа подобных рецепторов. ER-β, клонированный в 1990г., имеет меньшие размеры, локализован в 12 хромосоме. Комплекс этого типа рацепторов активирует зону эстрогенного ответа ткани.

Гормонотерапия один из самых эффективных и хорошо переносимых вариантов лечения как первичного, так и прогрессирующего РМЖ. Она эффективна в среднем у 1/3 больных. При наличии рецепторов обоих типов в опухоли эффективность метода достигает 50-70%, если есть рецепторы только одного типа, эффективность снижается до 33%.

Основными группами современной эндокринотерапии РМЖ являются антиэстрогены (Тамоксифен, Фазлодекс) и ингибиторы/инактиваторы ароматазы (Аримидекс, Фемара, Экземестан).

У молодых женщин репродуктивного возраста циркулирующие эстрогены активно продуцируются яичниками. Поэтому, помимо связывания рецептора антиэстрогенами, необходимо добиться максимального снижения

24

уровня циркулирующих женских гормонов. Для этого сейчас используют: хирургическое удаление яичников (овариэктомия), лучевое воздействие на их ткань, «химическую кастрацию» с помощью агонистов рилизинг-факторов

(Золадекс). Комбинация Золадекса и Тамоксифена – наиболее часто используемый вариант эндокринотерапии у пациенток с сохранной менструальной функцией, который позволяет на 50% снизить вероятность возврата заболевания и на 25% - показатель смертности от РМЖ. Кроме того, привлекательность данного способа овариэктомии состоит в его обратимости, т.е. при отмене препарата восстанавливается менструальный цикл и репродуктивный статус женщины.

Продолжительность приема Тамоксифена в дозе 20 мг/сутки не должна быть меньше 5 лет.

У женщин в период менопаузы источником эстрогенов являются не яичники, а надпочечники и жировая ткань. В этих органах под действием ароматазы (ключевой фермент реакции ароматизации) продуцируются эстрогены. Поэтому сейчас назначение антиэстрогенов при рецепторопозитивном РМЖ у женщин менопаузального возраста считается менее правильным, чем использование ингибиторов ароматазы. Таким образом, назначение Аримидекса/Фемары является гормонотерапией 1-й линии у менопаузальных больных с рецепторопозитивным РМЖ. Ингибиторы ароматазы сейчас могут быть использованы в качестве послеоперационного лечения при непереносимости или прогрессировании на фоне антиэстрогенов, а также до хирургического этапа при неоперабельных опухолях. Оказывая выраженный противоопухолевый эффект, гормонотерапия сохраняет хороший уровень качества жизни, не вызывая характерных для химиотерапии побочных эффектов - тошноту, рвоту, выпадение волос, анемию и лейкопению.

Таргетная или молекулярно-направленная терапия является важнейшим направлением современного лечения РМЖ.

25

В ее основе лежит разработка и использование препаратов, которые, прежде всего, воздействуют на молекулярные механизмы, отвечающие за рост и прогрессию опухоли. В последнее время появилось множество таргетных препаратов, рассматриваемых в качестве агентов для лечения больных РМЖ.

Прорыв в лекарственном лечении рака молочной железы, безусловно связан с клиническим внедрением первого молекулярно-направленного прерарата-трастузумаба(герцептин) при HER2-позитивном раке молочной железы.

Известно, что рецептор Her-2/neu присутствует и в нормальных тканях молочной железы человека — в среднем 20 000–50 000 рецепторов на поверхности клетки, однако их количество возрастает до 1 000 000 и более на поверхности раковых клеток. Имеются данные о том, что гиперэкспрессия более характерна для протокового, чем для долькового рака, редко выявляется при раке молочной железы у мужчин и при медуллярном раке. Известно также, что гиперэкспрессия характерна для болезни Педжета и воспалительной формы рака данной локализации.

Применение герцептина у больных раком молочной железы, резистентным к стандартной терапии, позволило зарегистрировать объективный лечебный эффект в 21 % случаев.

Сейчас трастузумабстандарт терапии НЕR-2 положительного рака молочной железы, и его включение в адьювантную терапию определяет достоверное увеличение выживаемости, снижение смертности, частоты местных рецидивов и отдаленных метастазов.

В настоящее время развиваются различные виды лекарственных средств, влияющие как на точки регуляции ангиогенеза в опухоли, так и, непосредственно, на сосуды. Среди них моноклональные антитела, ингибиторы тирозин-киназ, растворимые рецепторы, цитостатики в определенных дозах и многие другие.

26

Бевацизумаб(авастин)- гуманизированные моноклональные антитела с целенаправленным действием на VEGF.

В экспериментах на животных показано, что помимо блокирования образования новых сосудов анти-VEGF-терапия вызывает апоптоз клеток эндотелия, уменьшает диаметр, плотность и проницаемость существующих кровеносных сосудов, что влечет за собой гибель опухолевых клеток. Процесс блокирования неоангиогенеза и обратного развития типичных для опухоли незрелых сосудов создает условия для снижения сосудистой проницаемости, приводящего к уменьшению интерстициального давления в опухоли, что делает ее более доступной для химиотерапевтических препаратов. Кроме того, снижение интерстициального давления способствует уменьшению очагов гипоксии в опухоли, что повышает ее чувствительность к лучевой терапии. В настоящее время препарат используется в комбинациях с цитостатиками.

Лапатиниб – двойной ингибитор, действующий сразу на две мишени: EGFR (HER-1) и HER-2. Данные международных рандомизированных исследований свидетельствуют о высокой эффективности препарата как в комбинации со стандартными схемами химиотерапии, так и при трастузумаб – резистентном РМЖ. Важной особенностью лапатиниба является его активность в отношении метастазов в головной мозг, что обуславливает его показания в лечении метастатического РМЖ.

Современная тенденция фармакологии препаратов молекулярнонаправленного действия состоит в создании так называемых «панингибиторов»- лекарственных форм, блокирующих сразу несколько мишений сигнальных каскадов.

Нератиниб- необратимый мультитаргетный пан-IGFR-тирозин- киназный ингибитор. Препарат оказался эффективным в 1 линии лечения у 56% пациенток с диссеминированным раком молочной железы, и в 26% случаев при резистентности к трастузумабу.

27

Пертузумаб. Механизм действия связан с нарушением димеризации EGFR (предотвращает образование гомо- и гетеро-димеров). Являясь синергистом трастузумаба, он сохраняет эффективность при отсутствии гиперэкспрессии HER2 и резистентности к герцептину, особенно в комбинированных режимах (I линия адъювантного лечения: трастузумаб+ пертузумаб+доцетаксел).

Еще одной мишенью таргетной терапии рака молочной железы, ассоциированного с мутацией гена BRCA1 являются ингибиторы полирибозы-полимеразы (РАRР). Этот фермент играет ключевую роль в репарационных процессах ДНК, сшивая однонитиевые разрывы. При наличии мутаций BRCA1 возникает его функциональная неполноценность, которая препятствует осуществлению белково-репарационной функции. В результате этого становиться невозможной ДНК-репарация при двухнитиевых разрывах. Т.е. остается один путьчерез полирибозуполимеразу. Сейчас в различных фазах клинических исследований находятся несколько препаратовингибиторов РАRР.

BSI-201 в комбинации с цитостатиками (гемзар+карбоплатин) продемонстрировал высокую результативность (непосредственную и отдаленную) в лечении больных тройным негативным раком молочной железы.

28