Заключение
В течение многих лет систематическое изучение зависимости структура-активность в ряду органических производных кислот фосфора проводилось только на соединениях с фосфорилирующей способностью. В результате этих исследований было получено много перспективных соединений с инсекто-акарицидной активностью для использования их в быту и в сельском хозяйстве и организовано их производство. Тем не менее, уже в семидесятые годы ХХ века были свёрнуты все работы по синтезу новых фосфорорганических средств борьбы с членистоногими вредителями, поскольку вероятность обнаружения соединений, преодолевающих выработавшуюся перекрёстную резистентность у членистоногих, ничтожно мала. Отказались от лечения ингибиторами холинэстеразы глаукомы и паразитарных инфекций и фармакологи. Это связано с необратимым характером ингибирования этого фермента в результате его фосфорилирования.
Однако ферменты с гидролазной активностью, относящиеся прежде всего к протеиназам, могут избирательно и обратимо ингибироваться пептидомиметиками, в составе которых присутствуют фосфорсодержащие функциональные группы. В качестве примера можно привести средство для лечения гипертонии и некоторых видов хронической сердечной недостаточности фосиноприл:
Фосиноприл (фозиноприл, fosinopril) представляет собой пролекарство. В организме он трансформируется с разрывом эфирной связи у атома фосфора и превращается в фосиноприлат, блокирующий ангиотензинпревращающий фермент (АПФ):
Под действием АПФ неактивный додекапептид ангиотензин I (Асп-Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-Про-Фен-Гис-Лей) отщепляет две аминокислоты с С-конца и превращается в стимулирующий тонус кровеносных сосудов декапептид ангиотензин II. Обратимая блокировка этой пептидазы приводит к снижению уровня ангиотензина II и к связанному с этим понижению двления крови.
Ещё одна группа (семейство) участвующих в протеолитичеких реакциях ферментов представлена матриксными металлопротеиназами (ММП, ММР), которые играют важную роль в обменных процессах в межклеточных средах. Они представляют собой цинк-зависимые эндопротеиназы, которые предназначены для деградации белков внеклеточного матрикса. ММП участвуют в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, в апоптозе и в других процессах, связанных с деградацией соединительной ткани. Экспрессия ММП повышена в таких патологических состояниях, как воспалительные процессы, метаболические заболевания костной ткани, рост злокачественных опухолей, метастазирование, ангиогенез и др. С ними связаны такие заболевания, как периодонтит, гепатит, гломерулонефрит, атеросклероз, эмфизема, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и др. Уже известны методики лечения с участием ингибиторов ММП таких заболеваний, как СПИД и рак.
Механизм избирательного ингибирования отдельных представителей этого семейства эндопротеиназ может быть основан на структурном подобии пептидомиметиков и соответствующих аминокислотных последовательностей в гидролизуемом белке, по которым идет ферментативный гидролиз. Связываясь с соответствующими сайтами в активном центре фермента, такие пептидомиметики вызывают обратимое его ингибирование. Чаще всего при этом не происходит полной инактивации фермента.
Уже проходят клинические испытания ингибирующие ММП препараты с сульфоновыми и фосфинатными структурными элементами, например, соединения формулы:
Однако блокировать матриксные металлопротеиназы могут и достаточно простые фосфорорганические соединения, образующие прочные связи с участвующим в работе этих ферментов ионом цинка, например, N‑циклопентилкарбамоилфосфоновая кислота:
Здесь представлено всего лишь несколько примеров использования фосфорорганических соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с протеазами. Показано, что блокаторы протеаз могут найти применение для лечения таких инфекционных заболеваний, как туберкулёз или малярия, а также в комплексной терапии вирусных заболеваний. Главная задача при синтезе ингибиторов протеаз состоит в получении высокоизбирательных соединений, действие которых направлено только на фермент, участвующий в развитии болезни. Накопленный к настоящему времени опыт показывает, что ключевым структурным элементом в составе таких препаратов могут быть фосфонатные и фосфинатные группы.
Лекарственные препараты на основе кислот фосфора отмечены рядом недостатков: у них низкая биодоступность вследствие того, что высоко полярный фосфорный анион в составе таких соединений затрудняет их транспорт через клеточные мембраны. Кроме того, многие соли кислот фосфора вызывают некроз тканей, однако все эти отрицательные эффекты могут быть преодолены путём использования лекарственных форм с соответствующими носителями или препаратов нового поколения, в составе которых фосфонатные и фосфинатные группы связаны с новыми противоионами или защищены легко отщепляемыми неполярными функциональными группами. Получение новых высокоэффективных и селективных фосфорорганических ингибиторов протеаз, уреаз, гексокиназ и других белков, участвующих в развитии патологических процессов, уже стало одним из важных направлений в работе научных коллективов, занимающихся разработкой и внедрением новых лекарств.