Патогенетические события при дефиците атф Цепочка патогенетических событий при блоке энергообразования:

Гипоксия → дефицит энергии → нарушение работы транспортных систем в мембранах митохондрий → повышение внутримитохондриального уровня калия и воды → набухание митохондрий, отек, разрыв и фрагментация крист, нарушение внутримитохондриальной утилизации жирных кислот → жировая трансформация с накоплением в клетках липосом.

Неиспользованные ацилы жирных кислот оказывают мылоподобный эффект, способствуя разрушению клетки. Нарушение проницаемости митохондриальных мембран → Освобождение кальция из поврежденных митохондрий также запускает механизмы дальнейшей деструкции клетки, поскольку избыток цитоплазматического кальция ускоряет и провоцирует апоптоз и некроз.

Рис. Патогенетические механизмы повреждения клетки при дефиците образования АТФ

При необратимом повреждении митохондрий происходит гибель клетки вследствие некроза или апоптоза. Конечный эффект зависит от силы и специфики поврждающего фактора.

Рисунок.  Последовательность событий при повреждении митохондрий.

 Ключевым событием при этом является  нарушение целостности митохондриальных мембран. Освобождение при этом в цитоплазму цитохома с или митохондриальных проапоптогенов (bax) ведет к активации апоптоза. Потеря электрохимического градиента, и как следствие нарушение сопряжения оксиления и фосфорилирования – к угнетению продукции АТФ и гибели клетки путем некроза.

АДАПТАЦИЯ КЛЕТКИ К СНИЖЕНИЮ  АЭРОБНОГО ОКИСЛЕНИЯ:

1. Внутриклеточным резервом решения "энергетического кризиса" является использование альтернативного аэробному  - анаэробного пути метаболизма.

2. Снижение интенсивности активных (энергоемких) процессов в клетке при дефиците АТФ, что нивелирует или снижает дисбаланс между потребностью клетки в АТФ и уровнем ее продукции.

            При этом дефицит энергопродукции сопровождается снижением анаболических процессов, нарушением стабильности мембран и изменение внутриклеточного объема за счет электролитных нарушений.

 

НАРУШЕНИЕ ПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В КЛЕТКЕ

Клетки постоянно синтезируют широкий спектр молекул, входящих в состав как собственных структур, так и секрета.

Синтез собственных структур: рост, дифференцировка и регенерация клетки сопровождаются новообразованием различных компонентов самой клетки: структур ядра, цитоплазмы и плазмолеммы. Этот процесс включает синтез компонентов мембранных и немембранных структур, их сборку и распределение (компартментализацию) в клетке.

Продукция секрета: ряд клеток способны продуцировать секрет, включающих регуляторные (гормоны, нейромедиаторы), защитные молекулы (иммуноглобулины, антимикробные белки) или элементы межклеточного вещества (колаегнвоые и эластические волокн, основное аморфное вещество. Образование секрета сопровождается ранним отграничением синтезируемых веществ от структур самой клетки с помощью мембран гладкой и гранулярной эндоплазматической сети, а затем – комплекса Гольджи. Образующийся продукт подлежит выведению из клетки посредством секреторных пузырьков в ходе реализации Са-зависимого процесса экзоцитоза.

 ПРИЧИНЫ НАРУШЕНИЯ СИНТЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КЛЕТОК

1. Дефицит субстратов – аминокислот (часть из которых является незаменимыми) и жирных кислот (в том числе – полиненасыщенных):

-          экзогенный дефицит (голодание, нарушение баланса аминокислот, жирных кислот, моносахаров);

-          нарушение транспорта субстратов в клетку (блок транспортеров плазмолеммы, дефицит энергии);

-          эндогенные причины (нарушение обмена субстратов: усиление переаминирования, ингибирование аминооксидаз – для аминокислот, нарушение баланса липолиза и липогенеза, гликолиза и глюконеогенеза).

1. Нарушение синтеза на уровне генной экспрессии:

-          патология внешней регуляции;

-          блок ДНК (алкилирование ДНК – блок транскрипции);

-          мутации.

1. Нарушение синтеза на уровне трансляции вследствие отклонений в:

-          системе внутриклеточной сигнализации;

-          ферментных системах (денатурация, дезактивация, дефицит кофакторов и витаминов, отсутствие оптимума рН и температуры);

-          транскрипции при снижении или дефекте образования рРНК, тРНК или микроРНК;

-          трансляции (при альтерации сигнального пептида) и роста полипептидной цепочки (например, при действии тетрациклина), изменении аминокислотного состава (замена аминокислотного остатка в цепочке).

1. Блок посттрасляционных событий

-          дизрегуляторная патология;

-          блок ферментов, обеспечивающих гидроксилирование и гликозилирование;

-          нарушение работы цитоскелета, обеспечивающего доставку продуктов синтеза в нужные компартменты клетки.

РЕЗУЛЬТАТЫ НАРУШЕНИЯ ПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В КЛЕТКЕ зависят от фазы жизненного цикла клетки:

1. Снижение      пролиферации →  гипоплазия.

2. Блок      митоза →  полиплоидия.

3. Нарушение      роста клетки →  гипотрофия.

4. Инициация      запрограммированной клеточной смерти → апоптоз.

5. Нарушение      дифференцировки → дисплазия.

6. Нарушение      внутриклеточной регенерации → дистрофия, некроз,  апоптоз.

7. Снижение      функциональной активности → нарушение межклеточных взаимодействий на тканевом, органном и      организменном уровне.

 ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН  

ПРИЧИННО-СЛЕДСТВЕННЫЕ СВЯЗИ ПРИ НАРУШЕНИИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ПЛАЗМОЛЕММЫ

ПРИЧИНАМИ ПАТОЛОГИИ МЕМБРАН КЛЕТКИ ЯВЛЯЮТСЯ:

-          оксидативное повреждение;

-          активация фосфолипаз (в первую очередь фосфолипазы А2);

-          изменение химического состава внеклеточной среды;

-          механическое повреждение, осмотическое растяжение мембран;

-          изменение фазового состава мембран (вследствие действия температуры, ацидоза).

 ОКСИДАТИВНОЕ (ИЛИ КИСЛОРОД-ЗАВИСИМОЕ) ПОВРЕЖДЕНИЕ относится к универсальным механизмам повреждения клеток.

Наиболее частой причиной является оксидативное повреждение вследствие повышенного свободно радикального окисления и перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Свободно радикальное окисление сопровождает физиологические процессы в клетке:

1. транспорт электронов в митохондриях;

2. синтез эйкозаноидов;

3. пролиферацию и дифференцировку клеток;

4. фагоцитоз и пр.

Причины усиленного СРО: нарушение баланса между прооксидантами (радиационное воздействие, ишемия-реперфузия, воспаление, избыток Са²⁺) и работой антиоксидантной системы клетки.

Этапы свободно радикального оксиления:

1. Кислородная инициация – образование активных форм кислорода: синглетного кислорода (¹О₂), супероксидного радикал (О₂^-), перекиси водорода (Н₂О₂), гидроксильного радикала  (ОН^-)

2. Свободнорадикальный этап – образование свободных радикалов органических и неорганических веществ.

3. Перекисный этап (продукция перекисей липидов).

МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ КЛЕТКИ К ПОВРЕЖДЕНИЮ

1. Антиоксидантная система клетки, блокирующая процессы ПОЛ, включает 3 звена:

1) Антикислородная защита – снижает содержание кислорода путем повышенной его утилизации: ретиноиды, каротиноиды, рибофлавин

2) Антирадикальная защита – улавливание свободных радикалов органическими соединениями: супероксиддисмутаза (СОД), токоферол, маннитол.

3) Антиперекисная защита – инактивация гидроперекисей за счет их восстановления: глутатионпероксидаза, каталаза, серотонин.

Рисунок. Роль антиоксидантных систем в защите клетки от свободно радикального окисления

1. Модификация химического состава липидной фазы за счет изменения содержания холестерина, фосфатидилхолина, фосфатидил-серина, сфинголипидов и пр.

2. Ингибирование пластических процессов в клетке при энергодефиците, опосредуемое системой внутриклеточной сигнализации, с переключением освободившейся энергии на работу ионных насосов и поддержание целостности клеточной мембраны.

3. Обновление мембран – осуществляется за счет эндоплазматической сети и комплекса Гольджи, обеспечивающих восстановление участков поврежденной плазмолеммы.

Роль оксидативного стресса в патологи:

Оксидативный стресс играет важную роль в развитии таких патологических процессов, как воспаление, опухолевый рост, старение, развитие дегенеративних болезней (например. Болезнь Альцгеймера)

 

ГИБЕЛЬ КЛЕТКИ

На сегодня рассматривают три основных вида гибели клеток: некроз, аутофагия и апоптоз

 НЕКРОЗ (от греч. nekros– мертвый) – омертвение, гибель поврежденных клеток и тканей живого организма, сопровождающееся прекращением их жизнедеятельности).

 АПОПТОЗ – процесс, посредством которого внутренние или внешние факторы, активируя генетическую программу, приводят к гибели клеток и их удалению из ткани без развития воспалительной реакции.

Причины развития апоптоза

1. Повреждение      ДНК. Радиация, действие цитотоксических противоопухолевых препаратов,      гипоксия и продукция свободных радикалов кислорода могут вести к      повреждению ДНК и нарушению интактности генома. При этом в клетке      инициируются внутренние механизмы развития апоптоза, направленные на сохранение      интактности генома.

2. Накопление      «неправильных, аномальных» белков -       белков с конформационными изменениями. Нарушение сборки белков при      действии внешних факторов ведет к развитию синдрома «стресс      эндоплазматического ретикулума», и как следствие – к апоптозу. Это      является причиной гибели нейронов при нейродегенеративных заболеваниях,      включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и пр..

3. Действие      некоторых инфекционных агентов также может вызывать развитие апоптоза      клеток за сет прямого патогенного действия виру сов ( например,      аденовирусная инфекция ВИЧ), или вследствие иммунного цитотоксического      ответа организма (поражение инфицированных вирусом клеток      Т-цитотоксическими лимфоцитами). Т-цитотоксический эффект используется      также в организме для удаления опухолевых клеток или при иммунологической      реакции против трансплантата. 

4. Активация      апоптоза возможна также в результате длительного механического сдавления      клеток, например, при патологической атрофии паренхиматозных органов после      обтурации выводных протоков (например, в поджелудочной железе) или почки      при окклюзии мочеточника.

5. Дефицит      субстратов и регуляторов – лежит в основе апоптоза клеток гормон-зависимых      тканей и органов.