в экзонах, интронах, сайтах сплайсинга и регуляторных участках.

Классификация генных мутаций

Мутации делятся на несколько видов.

I.По протяженности:

Точковые мутации (вовлечение 1-ого или 2-х соседних нуклеотидов): 1. Нуклеотидные замены:

миссенс-мутация – замена нуклеотида приводит к изменению кодона и, соответственно, шифруемой аминокислоты.

нонсенс-мутация – замена нуклеотида приводит к смене информационного кодона на стоп-кодон, что ведет к преждевременному обрыву трансляции и синтезу «усеченного» белка.

2. Мутации со сдвигом рамки считывания (shiftframe):

инсерции – вставка 1-2 нуклеотидов

делеции – выпадение 1-2 нуклеотидов

дупликации – удвоение 1-2 нуклеотидов

Поскольку количество нуклеотидов при этих мутациях не кратно трем, то нарушается правильный отсчет кодирующих триплетов и все последующие триплеты имеют другой аминокислотный смысл, что приводит к синтезу

«бессмысленного» белка.

3.Сплайсинговые мутации – мутации в сайтах сплайсинга, приводящие к нарушению процесса «вырезания» интронов при созревании мРНК и синтезу аномального белка.

4.Регуляторные мутации – локализуясь в регуляторных зонах гена, влияют на степень экспрессии гена.

Структурные мутации. По протяженности включают несколько нуклеотидов и могут включать делеции, инсерции, дупликации. Клиническая значимость этих мутаций определяется

протяженностью (чем больше нуклеотидов вовлекается, тем тяжелей проявления);

влиянием на рамку считывания (in-frame или out-frame);

локализацией по отношению к активным центрам кодируемого белка.

II.По патогенетическому эффекту:

Ведущие к снижению/потере функции (loss-of-function) – любые мутации,

ведущие к ингибированию синтеза белка (чаще характерно для заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования).

Ведущие к усилению/появлению новой функции (gain-of-function) – мутации,

приводящие к появлению новых свойств у продукта гена, часто цитотоксических (характерно для аутосомно-доминантных заболеваний с экспансией тринуклеотидных повторов).

Доминантно-негативные мутации (dominant negative effect) - мутации,

продукт которых ингибирует функцию нормального аллеля (аутосомно-

доминантные заболевания, гены которых кодируют фибриллярные белки).

Изменяющие дозу гена (gene dosage effect) – мутации по типу делеций или дупликаций.

Мутации, ведущие к количественным изменениям продукта гена. Возникают чаще при локализации мутации в регуляторной зоне гена.