865267085

Методика выполнения работы 1.1. Входной контроль ампул

1. Визуальный контроль и маркировка.

Сравнить ампулы вакуумной обработки АВ и ампулы шприцевой обработки с пережимом ШП. Привести данные о правильности формы, прозрачности, отсутствия (наличия) царапин, шероховатостей, точек, пузырей.

2.Определение остаточных напряжений в ампульном стекле (не проводится).

3.Определение термической устойчивости.

Пустые ампулы в чашке Петри помещают в сухожаровой шкаф, нагревают до температуры 160 °С и выдерживают в течение 30 мин. С помощью тигельных щипцов вынимают чашку Петри из термостата. Каждую ампулу поочередно берут тигельными щипцами за капилляр и (не заполняя водой!) опускают в сосуд с водой комнатной температуры.

Указать сколько ампул осталось без трещин из общего числа взятых ампул, рассчитать процент годных ампул.

4. Определение химической устойчивости ампульного стеклапо сдвигу рН.

В химический стакан (СХ) наливают воду для инъекций и измеряют рН на лабораторном рН-метре. 10 ампул заполняют шприцом до плечиков водой, запаивают и стерилизуют в стерилизаторе при температуре (120 ± 1) °С в течение 30 мин. Ампулы вынимают из стерилизатора, охлаждают до комнатной температуры и вскрывают с помощью скарификатора. Постукивая по ампуле выливают воду в чистый, сухой цилиндр для рН-метра и измеряют рН. Вычисляют изменение (сдвиг) рН.

Результаты входного контроля ампул оформляют в виде та-

блицы 5.1.3.

Таблица 5.1.3

Результаты входного контроля ампул

По результатам сделать заключение о марке стекла и пригодности ампул для использования.

31

Указания к работе 1.2. Разбавление и укрепление растворов для ампулирования

Впроизводственных условиях после приготовления раствора

вреакторе, отбирают пробу и определяют концентрацию АДВ и ВВ. Бывают случаи отклонения их количественного содержания от номинального вследствие различных причин: недостаточная точность взвешивания, содержание основного вещества ниже (или выше), чем указано в спецификации, изменение влажности ЛВ при хранении и т. д. В этих случаях приходится производить или разбавление, или укрепление раствора. Кроме того, при расчете загрузки АФС необходимо учитывать содержание основного вещества. Эти операции должны делаться на основании расчета.

Варианты заданий

32

1.2.1. Разбавление растворов

Концентрацию растворов для ампулирования выражают в массо-объемных процентах.

Расчет разбавления раствора можно производить: а) по правилу смешения б) по формуле:

x = v · b / a,

где x — объем исходного раствора, л;

v — объем раствора после разбавления, л;

a — массо-объемный процент исходного раствора;

b — массо-объемный процент разбавленного раствора (желаемая концентрация);

с— массо-объемный процент разбавителя; причем

а> b > c

Пример:

Получено 100 л 5,3 % раствора кислоты аскорбиновой для ампулирования. Привести раствор к норме (5 %).

а) по правилу смешения

раствора после разбавления, необходимо добавить (106 – 100), т. е. 6 л воды.

1.2.2. Укрепление растворов

Расчет укрепления приготовленного раствора производят по формуле:

х = v · (b – a) / (100 · d – b),

где х — масса безводного вещества, добавляемого к раствору для его укрепления, кг;

v — объемное количество исходного раствора, л;

b — массо-объемный процент укрепленного раствора (желаемая концентрация);

а — массо-объемный процент исходного раствора; d — плотность раствора желаемой концентрации.

33

Пример:

Получено 100 л 37,8 % раствора гексаметилентетрамина для ампулирования. Привести раствор к норме (40 %). Плотность

40 % раствора — 1,090 г/мл.

х = 100 · (40 – 37,8) / (100 · 1,090 – 40) = 3,188 кг

Необходимо добавить 3,188 кг гексаметилентетрамина.

Если плотность раствора очень близка к единице, т. е. концентрация его очень мала и не превышает 1 %, то расчеты по укреплению можно вести как по формуле, так и по правилу смешения, не учитывая плотности.

Пример:

Получено 198 л 0,95 % раствора лобелина гидрохлорида. Привести раствор к норме (1 %).

Решение:

по формуле:

х = 198 · (1 – 0,95) / (100 – 1) = 0,1 кг

х = 198 · 0,05 / 99 = 0,1 кг добавить к раствору лобелина гидрохлорида.

Отчет по лабораторной работе должен содержать:

1.Результаты входного контроля ампул по заданию 1.1 в форме таблицы 5.1.2 и заключение о марке стекла.

2.Расчеты по заданию 1.2 на укрепление и разбавление растворов.

3.Краткую характеристику инъекционных растворов для которых делались расчеты по заданию 1.2: форма выпуска, особенности стабилизации, фармакологическая группа.

Контрольные тесты

1.Наиболее химически устойчиво ампульное стекло марки

1.НС-1

2.НС-2

3.НС-3

4.АБ

34

2.Для повышения химической стойкости в состав стекла вводят

1.Na2O

2.CaO

3.BaO

4.B2O3

3.Безборное медицинское стекло используют

1.Только для масляных растворов

2.Только для водных растворов

3.Для легкогидролизующихся веществ

4.Для любых из перечисленных

4.В каких ампулах стекло выщелачивается в большей сте-

пени?

1.Крупноемких

2.Мелкоемких

3.Размер ампул не имеет значения

4.Не выщелачивается

5.Для индивидуальной обработки на автоматических линиях ампулирования используются ампулы

1.АВ

2.АВС

3.АШП

4.Все перечисленные

6.Стекло НС-3 соответствует зарубежному гидролитическому классу

1.1

2.2

3.3

4.4

7.Концентрацию инъекционных растворов выражают в:

1.Массовых %

2.Массообъемных %

3.Объемных %

4.Моль/л

35

Лабораторная работа № 2 Стабилизация инъекционных растворов

Цель работы

Закрепление теоретического материала по теме, изучение механизма стабилизации химических соединений различных классов и приобретение практических навыков ампулирования инъекционных растворов в лабораторных условиях.

Задание

1.Приготовить ИР указанный в задании.

2.Профильтровать его, заполнить, запаять, простерилизовать

ипроконтролировать указанное количество ампул.

3.Оформить отчет по работе.

Варианты заданий

Примечание.

* Объем растворов доводят до 1 л добавлением ВДИ

36

Теоретические основы работы

В процессе приготовления, термической стерилизации и длительного хранения ИР могут подвергаться необратимым изменениям, которые проявляются в сдвиге рН, изменении или появлении окраски, образовании взвеси или эмульсии, изменении количественного содержания АДВ. Наиболее часто встречаются следующие химические процессы:

Гидролиз

Гидролизу подвержены соли неорганических и органических кислот, сложные эфиры, амиды, лактоны, углеводы, гликозиды и т. п. Степень гидролиза зависит от природы соединения и концентрации раствора. В зависимости от ионного состава вещества различают два варианта гидролиза:

1. Соли сильных оснований и слабых кислот

Например, гидролиз натрия нитрита протекает по уравнению: NaNO2 + Н2О Na+ + ОН– + НNО3

Стабилизация растворов таких солей достигается добавлением одного из ионов, образующихся в результате гидролиза, в данном случае раствора NaOH. Согласно принципу Ле Шателье равновесие реакции смещается влево и гидролиз подавляется.

2. Соли сильных кислот и слабых оснований

К этой группе относятся многие соли, образованные алкалоидами и неорганическими кислотами. Например, атропина сульфат, лобелина гидрохлорид, тиамина бромид и др. Гидролиз протекает по уравнению:

Alk · HA + Н2O Alk + Н3О+ + А–

В результате гидролиза образуется основание алкалоида. Если основание нерастворимо или трудно растворимо в воде, в растворе появляется его осадок (растворы дибазола, стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида и др.). Если основание в воде растворимо, могут происходить дальнейшие химические процессы, сопровождающиеся изменением окраски (пожелтение раствора морфина, зеленая окраска раствора апоморфина, розовая окраска раствора адреналина и т. д.). Для смещения реакции гидролиза влево такие растворы стабилизируют добавлением кислоты.

Гидролиз солей часто является лишь началом последующих процессов разложения (последующий гидролиз сложных эфиров, окисление, полимеризация, деструкция и т. д.). Примером может служить

37

Инъекционный раствор новокаина (прокаина)

На первой ступени происходит гидролиз новокаина гидрохлорида по кислотной группировке с образованием новокаина основания (замасливание стенок ампулы).

Затем происходит гидролиз основания по сложноэфирной группировке (сильный сдвиг рН):

Нагревание в процессе стерилизации п-аминобензойной кислоты приводит к образованию анилина, ядовитого вещества, который связывает гемоглобин и вызывает отек при введении в организм, одышку, посинение.

Поэтому для стабилизации растворов новокаина добавляют хлористоводородную кислоту до оптимального значения рН, при котором гидролиз подавляется уже на первой ступени.

38

Инъекционный раствор тримекаина

Тримекаин (2,4,6-триметилацетанилидадиэтиламиноуксус- ной кислоты гидрохлорид или α-диэтиламино-2,4,6-триметил- ацетанилида гидрохлорид).

Синонимы: мезокаин, мездикаин.

В отличие от новокаина тримекаин не является сложным эфиром и может гидролизоваться только при длительном кипячении с кислотой или щелочью. Важно, чтобы рН раствора находился в пределах 4,5—5,2, т. к. при его снижении происходит падение фармакологической активности. Готовят на изотоническом растворе натрия хлорида, чтобы снизить болезненность при введении. Наряду с местноанестезирующей активностью препарат обладает выраженным антиаритмическим действием.

Окисление

Окислению подвержены вещества с подвижным атомом водорода, т. е. содержащие фенольные, спиртовые, карбонильные, амино- и другие группы. Для стабилизации таких растворов используют и химические вещества и технологические приемы, повышающие их устойчивость:

•подбор оптимального рН;

•введение антиоксидантов;

•введение комплексонов для связывания катионов тяжелых металлов.

•использование светозащитного стекла;

•уменьшение содержания кислорода в растворе и вытеснение воздуха из ампул.

Антиоксиданты — вещества, которые являются сильными восстановителями. В ИР они окисляются легче АДВ и таким образом защищают его от разложения. В производстве ИР широко приме-

няют в качестве антиоксидантов соли сернистой кислоты: Na2SO3 (натрия сульфит), NaHSO3 (натрия гидросульфит), Na2S2O5 (натрия метабисульфит), а также S = С(NН2)2 (тиомочевина), H3COSO2Na H2O (ронгалит).

В некоторых случаях для удаления катионов тяжелых металлов, которые катализируют окислительные процессы, ИР обрабатывают

39

сорбентами.Например,втехнологии40%раствора глюкозы предусмотрена обработка его активным углем (марок А, Б, ОУ-А, ОУ-Б

идр.) или фильтрование через угольноволоконные сорбционные фильтры.

Комплекс мероприятий для защиты АДВ от разложения применяется в производстве растворов аскорбиновой кислоты для инъекций. Аскорбиновая кислота, из-за наличия в составе ее лактамной и енольной групп, легко окисляется на воздухе даже в твердой фазе. Для защиты от окисления в состав ИР вводят антиоксидант, а для сдвига рН вводят натрия гидрокарбонат, который переводит аскорбиновую кислоту в соль. Это исключает болезненность при инъекции. Готовят ИР на воде, насыщенной диоксидом углерода, и запайку ампул производят также в токе диоксида углерода (газовая защита).

Для газовой защиты ИР используют и другие инертные газы (азот, аргон), очищенные от примесей механических частиц путем фильтрования. При выборе инертного газа учитывают свойства самого газа и стабилизируемого раствора. Например, углекислый газ не рекомендуется использовать для растворов с высоким рН во избежание образования карбонатов. Необходимо учитывать

имолекулярную массу инертного газа в сравнении с воздухом (М. М. 29), которая составляет у азота 28, аргона — 40, углекислого газа — 46.

Очевидно, что азот легче воздуха и будет быстрее испаряться из ампул, поэтому реже других газов используется в производстве.

Методика выполнения работы

Перечень необходимого оборудования, приборов и посуды приведен в разделе 5.1.

При выполнении работы следует соблюдать указания и порядок, приведенные в разделе 5.2:

1.Мойка и сушка ампул в количестве указанном в задании

(п.п. 5.2.1 и 5.2.2).

2.Приготовление и фильтрование раствора (п.п. 5.2.3 и 5.2.4). Следует пересчитать количество компонентов необходимых

для приготовления 50 мл или 100 мл раствора (исходя из объема мерной колбы), т. к. в задании к работе приведены составы на 1 л ИР. Проверить расчет у преподавателя.

3.Наполнение и промывка капилляров ампул (п.п. 5.2.5 и

5.2.6).

4.Запайка ампул (п. 5.2.7).

Строго соблюдать правила техники безопасности!

40