865267085

3. Надлежащая практика производства (GMP)

Впроизводстве ЛС действует национальный стандарт ГОСТ

Р52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». Стандарт является аутентичным переводом Правил GMP Европейского Союза — Good Manufacturing Practice for medicinal products (GMP EC). Соблюдение стандарта является обязательным для всех фармацевтических предприятий производящих ЛС.

Основные разделы ГОСТ Р 52249-2009

Часть 1. Основные требования

1.Организация работы по обеспечению качества.

2.Персонал.

3.Помещения и оборудование.

4.Документация.

5.Производство.

6.Контроль качества.

7.Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов.

8.Рекламации и отзыв продукции.

9.Самоинспекции.

Часть 2. Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям (АФС), используемым в качестве исходных материалов (19 глав).

В каждой главе изложены принципы организации данного аспекта деятельности и рекомендации по их практической реализации.

Комплексный и системный подход к соблюдению GMP позволяет свести к минимуму риск выпуска недоброкачественной продукции. Специфические требования к производству отдельных групп ЛС изложены в двадцати Приложениях.

11

В Приложении 1 «Производство стерильных лекарственных средств» дана классификация зон чистых помещений по допустимому загрязнению воздуха аэрозольными частицами и микроорганизмами (табл. 3.1 и 3.2), в которых следует проводить технологический процесс, чтобы готовый продукт соответствовал требованиям качества.

Таблица 3.2

Рекомендуемые значения предельных уровней микробиологического загрязнения чистых зон в функционирующем состоянии

Кроме того, в Приложении 1 даны рекомендуемые классы (зоны) чистоты для основных стадий технологического процесса производства стерильных ЛС, выпускаемых с финишной стерилизацией в упаковке и для асептических условий без финишной стерилизации (табл. 3.3).

12

Таблица 3.3

Рекомендуемые зоны для технологического процесса производства стерильных ЛС

Рис. 3. Элементы комплекта одежды для чистых помещений

13

Персонал, работающий в производстве лекарств, является потенциальным источником загрязнения продукции механическими частицами и микробами. Поэтому изложены специальные требования к квалификации, правилам поведения и технологической одежде персонала. Технологическая одежда, особенно для классов чистоты А/В, изготавливается из специальных безворсовых тканей и имеет дизайн, обеспечивающий минимальный риск загрязнения продукции аэрозольными частицами и микроорганизмами.

Рис. 4. Комбинезон для чистых помещений класса А/В

14

4.Инъекционные растворы

4.1.Требования к инъекционным растворам

Изложены в ГФ XI, вып. 2 на с.140 в ст. «Инъекционные лекарственные формы».

Основополагающие требования:

•стерильность;

•апирогенность;

•отсутствие механических (т. е. посторонних) включений;

•извлекаемый объем больше номинального.

Частные требования изложены в фармакопейных статьях предприятия (ФСП) на конкретные лекарственные препараты и включают:

•описание;

•интервал рН;

•количественное содержание активного действующего вещества (АДВ) и ВВ;

•посторонние примеси;

•упаковка;

•маркировка;

•условия хранения;

•срок годности;

•фармакологическая группа.

Для инъекционных растворов используются различные формы выпуска:

•ампулы стеклянные;

•ампулы полимерные;

•шприцы заполненные;

•шприц-тюбики;

•карпулы стеклянные (для зубоврачебной практики).

Чаще остальных видов упаковки используются стеклянные ампулы.

15

4.2. Изготовление ампул

Ампулы изготавливают на заводах медицинского стекла из стеклянных трубок (стеклодрота) на ампулоформующих полуавтоматах карусельного типа. Схема работы таких полуавтоматов описана в учебниках.

4.3. Технологический процесс производства ИР

Технологическая схема производства растворов в ампулах

Кх, Кт, Кмб — контроль химический, технологический и микробиологический соответственно

16

4.3.1. Приготовление и фильтрация инъекционных растворов

Впромышленных условиях инъекционные растворы готовят

вреакторах большого объема изготовленных из нержавеющей легированной стали и снабженных мешалкой или другими устройствами перемешивания.

Для удаления из раствора видимых и невидимых частиц растворы фильтруют через патронные фильтры. Фильтрующим материалом служат мембраны из полимерных материалов: производных целлюлозы, тетрафторэтилена, полисульфона и т. д. Для полноты очистки раствора от загрязнений используется ступенчатое (каскадное) фильтрование:

• осветляющая фильтрация — удерживаются частицы более 5 мкм;

• тонкая (предварительная) фильтрация — удерживаются частицы более 3 мкм;

• стерилизующая фильтрация — удерживаются частицы более 0,22 мкм и микроорганизмы. Иногда процессы тонкой и стерилизующей фильтрации совмещаются в одном патроне благодаря использованию ассиметричных фильтров.

4.3.2.Способы обработки ампул

Впроизводстве ампулированных препаратов используются два способа обработки ампул.

Шприцевая (индивидуальная) обработка. Каждая ампу-

ла индивидуально моется шприцевым методом и заполняется шприцевым методом. Этот метод является основным и используется на большинстве промышленных фармацевтических предприятий.

Кассетная (вакуумная, групповая) обработка. Ампулы на-

бираются в кассеты и в кассетах моются одним из вакуумных методов, заполняются инъекционным раствором также в кассетах вакуумным методом. Такой способ обработки является устаревшим и используется на единичных предприятиях, оснащенных старым оборудованием.

Для шприцевой и вакуумной обработки используются разные по геометрической форме ампулы (рис. 5).

17

Рис. 5. Форма ампул шприцевого (I) и вакуумного (II) наполнения

Шприцевой метод ампулирования

Индивидуальная обработка ампул производится на автоматических линиях (рис. 6). На одной линии выполняются следующие технологические операции:

•наружная мойка ампул погружением в ванну с водой очищенной, с обработкой ультразвуком;

•внутренняя шприцевая мойка ампул с ополаскиванием водой для инъекций и продувкой стерильным воздухом для удаления промывных вод;

•сушка и депирогенизация в тоннеле (нагрев, депирогенизация при температуре 350 °С, охлаждение вертикальным ламинарным потоком стерильного воздуха);

•наполнение шприцевым методом (с газовой защитой, если это необходимо);

•запайка с оттяжкой капилляра;

•сбор в кассеты для последующей стерилизации.

18

Рис. 6. Автоматическая линия ампулирования фирмы Bosch (шприцевая обработка)

Вакуумный метод ампулирования

При групповой обработке ампул технологический процесс включает следующие операции:

•набор ампул в кассеты (диски);

•наружная мойка ампул душированием;

•внутренняя мойка ампул (вакуумная, вакуумная с обработкой ультразвуком, турбовакуумная, пароконденсационная);

•сушка ампул в кассетах;

•вакуумное наполнение ампул в кассетах раствором;

•удаление раствора из капилляров ампул;

•мойка (душирование) капилляров;

•индивидуальная запайка ампул методом оплавления капил-

ляра;

•сбор запаянных ампул в прямоугольные кассеты для последующей стерилизации.

Схема потока вакуумного ампулирования представлена на рис. 7.

19