1

Лекарственные вещества, влияющие на постганглионарную симпатическую иннервацию органов

Как холинопозитивные и холинонегативные средства лекарства, модулирующие влияния симпатических нервов на исполнительные органы, являются синаптотропнымии изменяют функции адренергических синапсов, которые образованы постганглионарными симпатическими нервами и мембранами клеток исполнительных органов.

Биохимические процессы, протекающие в адренергическом синапсе

В адренергических синапсах протекают те же 6 процессов: синтез медиатора норадреналина (НА), его накопление в везикулах и вневезикулярных депо, импульсное высвобождение, рецепция, трансдукция и инактивация НА. Остановимся на особенностях этих процессов и адренергических синапсах.

         Синтез НА сложный и медленный.

                 1                                                  2                    3

 Тирозин ---Диоксифенилаланин (ДОФА) -- Дофамин ---- НА

 1 – тирозингидроксилаза; 2 – ДОФА-декарбоксилаза; 3 – дофамин-бета-оксидаза.

Стадии 1 и 2 протекают в цитоплазме нерва, а стадия 3 – внутри везикулы, куда дофамин перемещается с помощью специфического транспортера. Если в везикуле образуется избыток НА, он транспортером выводится в цитоплазму, где связывается с белками, предотвращающими разрушение НА моноаминоксидазами. Т. е., существует два депо норадреналина – везикулярное и вневезикулярное.

Классификация адренорецепторов

Выделившийся в синаптическую щель НА взаимодействует с расположенными в  постсинаптической мембране гликопротеинами – адренорецепторами (АР) , которые классифицируют на две группы

– α – АР;

– β – АР.

В свою очередь,

α-АР делят на два:

– α1-АР;

– α2-АР.

β-АР на три подтипа –

– β1-АР;

– β2-АР;

– β3-АР.

Локализация АР и процессы трансдукции, которые запускаются при активации АР.

α1-АР находятся в :

– миоцитах артерий и вен подкожно-жировой клетчатки и брюшной полости;

– радиальной мышце радужной оболочки;

– гепатоцитах;

– миокардиоцитах желудочков;

– миоцитах капсулы селезенки;

– различных сфинктерах.

α1-АР через Gq белок связаны с фосфолипазой С, при активации которой образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, высвобождающий Са²⁺ из внутриклеточных депо и повышающий их концентрацию в цитоплазме.

α2-АРлокализованы в:

– миоцитах сосудов;

– миоцитах желудка и кишечника;

–мембранах тромбоцитов;

– мембранах адипоцитов и клеток, продуцирующих инсулин;

– терминалях симпатических нервов.

В сосудах и тромбоцитах трансдукция как при активации α1-АР.

В других клетках α2-АР через Go белок способствуют либо открытию К⁺, либо затрудняют открытие Са²⁺ каналов и угнетают клетки или процессы секреции.

Локализация β-АР процессы трансдукции, которые запускаются при активации АР.

β1-АР локализованы:

– во всех типах миокардиоцитов;

– в миоцитах желудка и кишечника;

– в ренин-продуцирующих клетках почек.

β2-АР расположены в:

– миоцитах бронхов;

– миоцитах коронарных сосудов и сосудах скелетных мышц;

– в гепатоцитах;

– инсулин-продуцирующих клетках;

– базофилах и тучных клетках;

– миоцитах шейки и тела беременной матки.

Основная локализация β3-АР

– мембраны адипоцитов.

2

Процессы трансдукции, которые запускаются при активации β-АР.

Все подтипы β-АР через Ga белок активируют аденилатциклазу, при этом образуется цАМФ, который стимулирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует и меняет функциональную активность ферментов, ионных каналов и транспортеров.

Биохимические процессы, протекающие в адренергическом синапсе

Инактивация попавшего в синаптическую щель НА, в отличие от Ацх, многоступенчатый процесс. 80 % НА с помощью пресинаптического транспортера возвращается в цитоплазму симпатического нерва и далее при участии везикулярного транспортера редепонируется в синаптических везикулах. ~ 10 % НА биотрансформируется ферментом катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ), оставшаяся часть НА утекает за пределы синапса.

Лекарственные вещества могут усиливать (облегчать), а могут, напротив, угнетать функцинальную активность адренергических синапсов. Первая группа лекарств – это адренопозитвные, а вторая группа – адренонегативные средства.

Классификация адренопозитивных средств

Адренопозитивные средства делятся на две группы.

Лекарства первой группы активируют постсинаптические АР подобно медиатору симпатических нервов НА. Эту группу адренопозитивных средств мы будем называть адреномиметиками (АМ) прямого действия.  Поскольку есть  два типа АР различают три подгруппы АМ прямого действия:

– α-АМ;

– β-АМ;

– смешанные α-, β-АМ.

Другая группа лекарств повышает концентрацию НА в синапсах и усиливает влияния симпатических нервов. Эту группу мы назовем адреномиметиками непрямого действия.

Фармакология α-АМ

К  α-АМ относят:

Noradrenalinihydrotartras, α1 = α2;

         Mesatonum, α1 >>α2;

         Naphthyzinum, α1 <<α2

Первое лекарство – природное вещество, остальные синтетические препараты.                Продолжительность действия норадреналина при в/в введении до 5 мин; мезатон и нафтизин действуют 1,5 – 2 часа. 

Фармакологические эффекты α-АМ

Системное введение α-АМ имитирует влияние симпатических нервов на сосуды – повышает их тонус, увеличивает ОПС и это приводит к возрастанию САД.          Активируя α-АР желудочков сердца препараты – повышают сократимость (сердечный выброс), но рефлекторно снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС), в связи с чем МОК не увеличивается.  – α-АМ уменьшают объем селезенки и выброс депонированной в ней крови в кровоток.  – α-АМ вызывают мидриаз, но не повышают внутриглазное давление.  – На фоне α-АМ понижаются тонус и перистальтика желудка и кишечника, но спазмируются все сфинктеры.

Показания к назначению

1.Вызываемое α-АМ повышение ОПС используют для:

– купирования (норадреналин, мезатон) коллапса;

– профилактики (мезатон) коллапса.

2.Обусловленное α-АМ сужение сосудов и уменьшение  секреции слизистой носа применяют для;

– лечения ринита;

– остановки носовых кровотечений (нафтизин, мезатон).

3

Фармакология β – АМ

Все β-АМ синтетические препараты; эта группа включает:

         Isadrinum, β1 = β2;

         Fenoterolum, β2 >> β1;

         Salbutamolun, β2 >> β1;

         Dobutaminum, β1 >> β2.

Наиболее продолжительно (4 – 8 часов) действуют фенотерол и сальбутамол, изадрин действует до 40 мин, а добутамин при в/в введении – до 5 мин.

Имитируя влияния симпатических нервов:   – β-АМ стимулируют все автономные функции сердца: сократимость, автоматизм (ЧСС, максимально), возбудимость и проводимость.  – Вызываемое β-АМ возрастание силы и частоты сердечных сокращений приводит к увеличению МОК, однако при этом не происходит повышения САД. Это обусловлено тем, что β-АМ расширяют сосуды скелетных мышц и сердца и снижают ОПС. Поэтому САД либо не изменяется, либо даже снижается.

– β-АМ расширяют бронхи и снижают сопротивление вдыхаемому, особенно выдыхаемому воздуху, которое резко возрастает при бронхоспазме.   – β-АМ понижают тонус и угнетают перистальтику желудка и кишечника.   – На небеременную матку β-АМ существенного влияния не оказывают; однако препараты снижают сократимость тела и расслабляют шейку беременной матки.   – Наконец, β-АМ угнетают высвобождение медиаторов из базофилов и тучных клеток при аллергических реакциях немедленного типа.

Показания к назначению β – адреномиметиков

1.Изадрин, фенотерол и сальбутамол, главным образом ингаляционно, назначают для купирования и профилактики бронхоспазма, особенно аллергической природы.

2.Добутамин может быть использован для купирования острой сердечной недостаточности.

3.Изадрин можно использовать для улучшения внутрисердечной проводимости при сердечных блокадах.

4.Фенотерол (внутрь в виде таблеток “Partusisten”) назначают для предупреждения преждевременных родов.

4

Фармакология смешанных α-,β – АМ

В эту подгруппу относятся природные вещества:

         Adrenalinihydrochloridum,

         Dofaminihydrochloridum.

         Продолжительность действия адреналина при в/в введении до 5 мин; его метаболические эффекты развиваются медленнее и длятся до 30 мин.

Фармакологические эффекты адреналина.

Адреналин неизбирательный АМ, одинаково активирующий все типы и подтипы АР. Поэтому действие адреналина – это сумма эффектов, вызываемых α- и β-АМ. Системное введение этого АМ приводит к мидриазу, стимуляции сердца, повышению МОК и САД, но ОПС при этом не возрастает (суживаются емкостные, но расширяются резистивные сосуды). Адреналин вызывает бронходилатацию, угнетает тонус и перистальтику желудка и кишечника, спазмирует сфинктеры, уменьшает объем селезенки.

Помимо этого, адреналин меняет обменные процессы. В гепатоцитах через α- и β-АР, а в сердце и скелетных мышцах при участии β-АР усиливается распад гликогена. В гепатоцитах гликоген распадается до глюкозы, которая поступает в кровь и там повышает ее уровень. В мышцах же гликоген трансформируется до лактата, который поступает в кровь. В миокардиоцитах и жировых клетках при участии β-АР происходит усиление распада триглицеридов до жирных кислот, которые поступают в кровоток, а в сердце трансформируются в ацетат.

Показания к назначению адреналина

1.Вызываемую адреналином бронходилатацию используют для купирования бронхоспазма.

2.С большим риском возникновения тяжелых аритмий адреналин вводят в сердечную мышцу при асистолии.

3.Обусловленное адреналином угнетение дегрануляции базофилов и тучных клеток применяют для купирования анафилактического шока.

4.Раствор адреналина добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования инфильтрационной анестезии.

5.Смоченные раствором адреналина тампоны используют для остановки носовых и ушных кровотечений.

Фармакологические эффекты дофамина.

Дофамин (ДА) в малых (1 – 5 мкг/кг/мин^-1) дозах активирует α1-АР и дофаминовые рецепторы (ДАР); в больших дозах (10 – 15 мкг/кг/мин^-1) ДА стимулирует α-, β-АР, ДАР и усиливает высвобождение НА из терминалей симпатических нервов.            Вводимый системно в малых дозах ДА повышает сократимость сердца (α1-эффект) и увеличивает сердечный выброс и МОК. Через посредство ДАР препарат расширяет мезентериальные и почечные сосуды, снижает ОПС и облегчает работу сердца.           Продолжительность действия ДА при в/в введении до 5 мин, поэтому препарат вводят капельно на протяжении определенного времени.

Показания к назначению дофамина

1.Вызываемое ДА увеличение МОК используют для купирования острой сердечной недостаточности.            2.Обусловленное ДА уменьшение ОПС и возрастание МОК применяют для купирования различных форм шока (в первую очередь кардиогенного при инфаркте миокарда).

5

Фармакология АМ непрямого действия

В эту группу включен алкалоид

Ephedrinihydrochloridum.

Системное введение эфедрина вызывает практически те же эффекты, которые наблюдаются при введении адреналина: мидриаз, стимуляция работы сердца, увеличение ОПС, повышение САД, сокращение селезенки, расширение бронхов, угнетение тонуса и перистальтики желудка и кишечника, спазм сфинктеров. Эфедрин проникает в мозг, усиливает влияния НА- и ДА-ергических нейронов, возбуждает ЦНС и при длительном применении может вызвать зависимость.

Механизм действия АМ непрямого действия

Эфедрин не обладает сродством и не активирует постсинаптические АР, но захватывается пресинаптическим транспортером НА и поступает в цитоплазму симпатического нерва. Эфедрин не проникает внутрь везикул, но эффективно вытесняет НА из вневезикулярных депо. В результате повышается концентрация НА в цитоплазме, происходит реверсия деятельности пресинаптического транспортера НА, и медиатор начинает поступать в синаптическую щель. Таким образом, к НА высвобождаемому из везикул нервными импульсами добавляется НА высвобождаемый эфедрином. Это способствует повышению концентрации НА в синапсах и усилению влияния симпатических нервов на органы.

Показания к назначению ам непрямого действия

1.В связи с медленным (не менее 1 часа) развитием эффектов независимо от пути введения вызываемое эфедрином расширение бронхов применяют для предупреждения бронхоспазма.

2.Способность эфедрина повышать ОПС и САД находит применение для профилактики коллапса особенно при спинномозговой анестезии.

3.Облегчение внутрисердечной проводимости на фоне эфедрина может быть использовано для лечения сердечных блокад.

4.Вызываемое эфедрином сужение сосудов слизистой носа применяют для лечения ринита.

Продолжительность действия эфедрина 4 – 6 часов. При повторных его введения снижаются запасы НА во вневезикулярных депо и быстро развивается привыкание – тахифилаксия.

6

Адренонегативные средства. Классификация.

Лекарственные вещества могут нарушать функциональную активность симпатических нервов двумя путями.

Первая группа адренонегативных средств блокируют постсинаптические АР и препятствуют влиянию симпатических нервов на органы. Эта группа называется адреноблокаторы (АБ).

Вторая группа – угнетает высвобождение НА из симпатических нервов и ослабляет их влияние на органы. Это симпатолитики (СЛ).

Фармакология альфа – АБ

К α-АБ относят:

Droperidolumα1 = α2,

Prazosinihydrochloridumα1 >>α2

Системное введение α-АБ ослабляет симпатические влияния на сосуды, в результате чего – понижается тонус артерий и вен. Снижение ОПС приводит к снижению САД.

 – α-АБ снижают сократимость желудочков сердца и сердечный выброс, но рефлекторно увеличивают ЧСС, поэтому МОК существенно не изменяется.

– Расширение вен снижает венозный приток к сердцу и облегчает его работу. α-АБ понижают тонус сфинктеров и вызывают миоз.

 – Наконец, неизбирательные α-АБ за счет блокады пресинаптическихα2-АР усиливают высвобождение НА, поэтому при их хроническом применении быстро развивается привыкание.

Действие дроперидола продолжается 3 – 4, а празозина – до 10 часов.

Показания к назначению альфа – АБ

1.Вызываемое празозином снижение САД используют для систематического лечения гипертонической болезни.  2.Неселективный α-АБ дроперидол применяют для купирования гипертонического криза.  3.Снижение ОПС на фоне α-АБ используют для увеличения кровотока при спастических поражениях сосудов конечностей.  4.Снижение нагрузки на сердце применяют для терапии хронической сердечной недостаточности.  5.Вызываемое α-АБ понижение тонуса сфинктера мочевого пузыря используют для облегчения мочеиспускания при аденоме предстательной железы.

7

Фармакология бета – АБ

К β-АБ относят следующие препараты:

Anaprilinumβ1 = β2,

Metoprololumβ1 >>β2,

Nebivololumβ1 >>>β2.

β-АБ из-за ослабления симпатических влияний вызывают угнетение сократимости,  автоматизма, возбудимости и проводимости сердца. Уменьшение силы и частоты сердечных сокращений вызывает, во-первых, снижение МОК и САД и, во-вторых, снижение потребления кислорода, необходимого для работы сердца. β-АБ особенно при длительном применении угнетают секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек, что ведет к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови и дальнейшему снижению САД.

β-АБ понижают внутриглазное давление за счет нарушения образования водянистой влаги глаза. β-АБ угнетают липолиз и гликогенолиз и усиливают гипогликемизируюшее действие инсулина. Неселективные β-АБ вызывают бронхоспазм и повышение ОПС за счет сужения сосудов скелетных мышц. Небиволол, помимо основной активности, усиливает продукцию оксида азота (NО), который расширяет сосуды и снижает ОПС.

Продолжительность действия анаприлина 6 – 8, метопролола 12, а небиволола до 24 часов.

Показания к назначению бета – АБ

1.Вызываемое β-АБ снижение САД используют для систематического лечения гипертонической болезни.  2.Снижение потребления кислорода сердцем и уменьшение гипоксии миокарда на фоне β-АБ применяют для лечения ишемической болезни сердца.  3.Угнетение возбудимости, автоматизма и проводимости сердца, вызываемые β-АБ, находят применение в лечении разных форм сердечных тахиаритмий.  4.Неселективный β-АБ тимолол (аналог анаприлина), снижающий внутриглазное давление, используют для лечения глаукомы.

8

Фармакология симпатолитиков

В эту группу относят два препарата:

Reserpinum, Octadinum.

По происхождению первый из них алкалоид, а второй – синтетический препарат.  Оба лекарства уменьшают влияния симпатических нервов на органы, но достигается это различными путями. Резерпин угнетает активность транспортеров НА и ДА в мембранах содержащих НА синаптических везикул. В результате угнетаются биосинтез и редепонирование НА, а это существенно снижает запас НА в везикулах, уменьшает высвобождение НА из симпатических нервов и влияние нервов на исполнительные органы.

Механизм действия симпатолитиков

Октадин угнетает активность пресинаптического транспортера НА, в результате чего снижаются обратный захват НА из синаптической щели в цитоплазму нерва и последующее редепонирование медиатора в синаптические везикулы. Так же как и резерпин октадин уменьшает количество НА в везикулах и ослабляет высвобождение медиатора и влияние симпатических нервов на иннервируемые органы.

Фармакологические эффекты симпатолитиков

Симпатолитики ослабляют влияния  симпатических нервов на сосуды, в результате понижаются их тонус и ОПС и это приводит к снижению САД. Второй компонент гипотензивного действия симпатолитиков обусловлен угнетением работы сердца и снижением МОК. Симпатолитики вызывают бронхоспазм, усиливают моторную и секреторную функции органов ЖКТ, постоянную заложенность носа. Резерпин проникает в мозг, угнетает ЦНС и может вызвать депрессивно-подобное состояние.           Эффекты резерпина проявляются через 8 – 18 часов, достигают максимума на 4-е – 6-е сутки; у октадина – через 2 – 3 часа, а максимум на 2-е – 3-е сутки. Продолжительность действия сипатолитиков – две и более недель (пока образуются и наполнятся медиатором новые везикулы).