Лекарственные средства, действующие на холинергические синапсы
Эфферентные нервы делят на две группы:
а)вегетативные нервы, иннервирующие внутренние органы;
б) соматические нервы, которые иннервируют скелетные мышцы.
Вегетативные нервы подразделяют на:
а) парасимпатические,
б) симпатические.
2
Лекарственные вещества, влияющие на эфферентные нервы, действуют на синапсы, образованные окончаниями холинергических нервов и клетками иннервируемых органов, т. е. на холинергические синапсы. Следовательно, эти вещества обладают синаптотропным действием.
Попавший в синаптческую щель ацетилхолин (Ацх) диффундирует во внеклеточной жидкости щели и большая часть молекул Ацх достигает постсинаптической мембраны. Здесь Ацхсвязываетсяс гликопротеинами обладающими высоким сродством к медиатору. Эти белки называют холинорецепторами (ХР).
ХР не однородны. Часть из них помимо Ацхактивируется алкалоидом гриба мухомора – мускарином. Эти рецепторы называют мускариновыми ХР (М-ХР). М-ХР локализованы в мембранах клеток органов, получающих постганглионарную парасимпатическую иннервацию. Связанные с G-белками М-ХР являются метаботропнымирецепторами.
Другая группа ХР помимо Ацхактивируется алкалоидом табака – никотином. Это никотиновые ХР (Н-ХР). Данная группа рецепторов расположена в концевых пластинках скелетных мышц, в мембранах нейронов вегетативных ганглиев, в мембранах адреналоцитов мозгового слоя надпочечников и в мембранах мио-эпителиальных клеток каротидного тельца. Н-ХР – ионотропныерецепторы канального типа.
Лекарственные или фармакологические вещества, которые облегчают или усиливают активность холинергических синапсов, называют холинопозитивные средства.
Напротив, вещества, которые угнетают или затрудняют активность холинергических синапсов, называют холинонегативныесредства.
Антихолинэстеразные вещества угнетают активность ацетилхолинэстеразы, снижают скорость разрушения и повышают концентрацию Ацхв синапсах, в результате чего усиливают влияние холинергических нервов на исполнительные органы.
Антихолинэстеразные вещества
Обратимого действия:
- Proserinum
- Pyridostigminibromidum
- Distigminum
Необратимого действия:
Arminum
Механизм действия
Молекулярныйуровень – угнетают активность фермент ацетилхолинэстеразы, уменьшают скорость разрушения медиатора;
Клеточный (синаптический) уровень – повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели, увеличивают количество активируемых медиатором постсинаптических холинорецепторов;
Органный, системный уровень – усиливают влияния всех холинергических (соматических, преганглионарных симпатических и парасимпатических, постганглионарных парасимпатических) нервов на исполнительные органы.
4
Эффекты
а) связанные с усилением влияний постганглионарных парасимпатических нервов:
1. Усиление секреции экзокринных желез - слезных, слюнных, носоглотки, бронхиальных, пищеварительных желез желудочно-кишечного тракта, потовых;
2. Повышение тонуса и пристальтики полых гладкомышечных органов – бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря, желчевыводящих протоков, детрусора мочевого пузыря;
3. Глазные эффекты – сокращение круговой мышцы радужки, сужение зрачка – миоз; сокращение цилиарной мышцы, увеличение кривизны хрусталика – спазм аккомодации;
- усиление оттока внутриглазной жидкости – понижение внутриглазного давления;
4. Угнетение автономных функций миокарда – автоматизма, возбудимости, проводимости и сократимости.
б) связанные с усилением влияний преганглионарных симпатических и парасимпатических нервов:
1. Возбуждение симпатических и парасимпатическихганглиев – в этом случае преобладают эффекты, связанные с влиянием возбуждающих орган нервов;
2. Возбуждение адреналоцитов мозгового веществанадпочечников – усиление секреции адреналина в кровь;
в) связанные с усилением влияний соматических нервов:
1. Повышение тонуса и силы сокращений скелетных мышц.
Показания к назначению
1. Понижение внутриглазного давления используют для лечения глаукомы.
2. Повышение тонуса и усиление перистальтики кишечника и мочевого пузыря используют для купирования послеоперационной и послеродовой атонии кишечника и мочевого пузыря.
3. Увеличение тонуса и силы сокращений скелетных мышц используют для лечения miastheniagravis.
4. Повышение концентрации ацетилхолина в нервно- мышечных синапсах используют для прекращения действия антидеполяризующих миорелаксантов.
5
Холиномиметики
М-холиномиметики – лекарственные вещества, которые действуют на органы подобно (имитируют влияния) постганглионарным парасимпатическим нервам.
Препараты:
- Pilocarpinihydrochloridum
- Aceclidinum
Первый препарат алкалоид, а второй – синтетическое средство.
Механизм действия
Молекулярный уровень– активируют постсинаптические
М-холинорецепторы подобно выделяющемуся из парасимпатических нервов ацетилхолину;
Клеточный (синаптический) уровень– запускают в клетках процессы трансдукции, такие как вызывает ацетилхолин;
Органный (системный) уровень – действуют на органы подобно постганглионарным парасимпатическим нервам.
Эффекты
1. Усиливают секрецию экзокринных желез – слезных, слюнных, носоглотки, бронхиальных, пищеварительных желудочно-кишечного тракта, потовых;
2. Повышают тонус и усиливают перистальтику полых гладкомышечных органов – бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря, желчевыводящих протоков, детрусора мочевого пузыря;
3. Глазные эффекты – миоз, спазм аккомодации, понижение внутриглазного давления;
4. Угнетают автономные функции сердца – автоматизм, возбудимость, проводимость;
5. Повышают концентрацию Са2+ в эндотелиальных клетках сосудов– выделяющиеся БАВ (оксид азота, аденозин) вызывают расширение сосудов.
Показания к назначению
1. Понижение внутриглазного давления используют для лечения глаукомы(пилокарпин);
2. Повышение тонуса и перистальтики кишечника и мочевого пузыря используют для купирования послеоперационной и послеродовой атонии этих органов(ацеклидин).
Н-холиномиметики
Н-холиномиметики – лекарственные вещества, которые активируют постсинаптические
Н-холинорецепторы и действуют на органы подобно преганглионарным (парасимпатическим, симпатическим) и соматическим нервам.
6
Препараты:
- Lobelinihydrochloridum
Механизм действия
Молекулярный уровень– активируют постсинаптические Н-холинорецепторы подобно ацетилхолину;
Клеточный (синаптический) уровень– повышают катионную проводимость постсинаптических мембран, способствуют генерации постсинаптических потенциалов и по достижению ими критического уровня деполяризации – потенциалов действия;
Органный (системный) уровень– подобно холинер-гическим нервам возбуждают клетки исполнительных органов.
Эффекты
1. Возбуждают нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев;
2. Усиливают высвобождение адреналина из надпочечников в кровь;
3. Вызывают сокращение отдельных волокон(фибриляцию) скелетных мышц;
4. Возбуждают миоэпителиальные клетки каротидного клубочка и через афферентные нервы рефлекторно возбуждают дыхательный центр– возрастают частота, глубина дыханий и объем легочной вентиляции.
Показания к назначению
1. Вызываемая Н-холиномиметиками стимуляция дыхания используется для купирования дыхательной недостаточности при рефлекторном параличедыхательного центра.
7
Холинонегативные средства делят на три подгруппы:
- М-холиноблокаторы
- Ганглиоблокаторы
- Курареподобные вещества (миорелаксанты)
М-холиноблокаторы – это лекарственные вещества, которые конкурентно блокируют М-холинорецепторыи ослабляют влияние парасимпатических нервов на исполнительные органы. В связи с этим, данную группу иногда называют парасимпатолитики.
По химической природе М-холиноблокаторы делят на две подгруппы – алкалоиды (вещества растительного происхождения) и синтетические препараты.
В первую группу относят:
- Atropinisulfas (алкалоид красавки)
- ExtractumBelladonnae (сумма алкалоидов красавки)
- Plathyphyllinihydrotartras (алкалоид крестовника)
- Butylscopolaminihydrobromidum
К синтетическим М-холиноблокаторам относят:
- Metacinum
- Iprotropiibromidum
- Pyrenzepinum
Механизм действия
Молекулярный уровень – лекарственные вещества конкурентно блокируют М-холинорецепторы и препятствуют взаимодействию выделяющегося из окончаний парасимпатических нервов Ацх с постсинаптическими М-холинорецепторами.
Клеточный уровень– уменьшается количество активированных Ацх постсинаптических М-холинорецепторов.
Системный уровень– ослабляется влияние парасимпатических нервов на исполнительные органы.
8
Эффекты М-холиноблокаторов
М-холиноблокаторы ослабляют влияние парасимпатических нервов на экзокринные железы и уменьшают секрецию слюнных, слезных, носоглоточных, бронхиальных, пищеварительных желез слизистых желудка и кишечника, внешнесекреторной части поджелудочной железы, потовых желез. М-холиноблокаторы ослабляют влияние парасимпатических нервов на полые гладкомышечные органы. В результате снижается тонус и уменьшается перистальтика бронхов, желудка, тонкого и толстого кишечника, желчевыводящих протоков и желчного пузыря, детрусора мочевого пузыря.
М-холиноблокаторы ослабляют влияние парасимпатических глазодвигательных нервов на две гладкие мышцы в глазном яблоке – круговую мышцу радужной оболочки и реснитчатую мышцу. В результате расслабления круговой мышцыпроисходит расширение зрачка – мидриази ухудшается отток внутриглазной жидкости, что приводит к повышению внутриглазного давления. При расслаблении реснитчатой мышцыуплощается хрусталик и глаз устанавливается на дальнюю точку ясного видения – паралич аккомодации.
М-холиноблокаторы ослабляют влияние блуждающего нерва на сердце. В результате возрастают все автономные функции сердца – автоматизм (более всего), возбудимость, сократимость сердца (менее всего) и облегчается внутрисердечная проводимость.
Наконец, липофильные М-холиноблокаторы – атропин и скополамин- проникают через гематоэнцефалический барьер, блокируют М-холинорецепторы мозга и угнетают корковые структуры (ухудшается память, внимание, качество мышления), неостриатум (понижается тонус скелетных мышц и облегчаются произвольные движения) и вестибулярное ядро (предупреждают развитие синдрома укачивания).
Не все М-холиноблокаторы обладают одинаковым набором фармакологических эффектов.
Влияние на железы, гладкомышечные органы, сердце присущеатропинуиметацину.
Платифиллин, экстракт красавки и ипротропийвлияютпреимущественнона гладкие мышцы и в минимальной степени на сердце и секрецию.
Пирензепинтолькоуменьшает секрецию желудочного сока.
Это обусловлено неоднородностью М-холинорецепторов. В настоящее время различают 4 типа М-холинорецепторов, которые обозначают М1-, М2-, М3- и М4-холинорецепторы. Каждый тип кодируется отдельным геном и образуется в определенных клетках.
Атропиниметациннеселективные М-холиноблокаторыи одинаково блокируют все подтипы рецепторов, поэтому у них наибольший набор эффектов.
Платифиллиниипротропийблокируют только мышечные М3-холинорецепторыи действуют только на гладкомышечные органы.
Пирензепинблокирует М1-холинорецепторы, которые экспрессируютв нервных клетках. Вещество угнетает нервные клетки в слизистой желудка и ослабляет его секрецию.
Показания к назначению
1. Атропин и метацин используют для предупреждения побочных эффектов (вагусная остановка сердца, усиление секреции слюнных и носоглоточных желез, бронхоспазм), вызываемых ингаляционными наркозными средствами.
2. Пирензепин и атропин применяют для уменьшения секреции желудочного сока и повреждения слизистой желудка при гиперацидном гастрите и язвенной болезни.
3. Платифиллин и экстракт белладонныназначают для снижения тонуса гладких мышц при кишечной и желчнокаменной колике.
4. Ипротропий и платифиллиниспользуют для снижения тонуса бронхов и облегчения дыхания при бронхоспазме (бронхит, туберкулез легких, отравление холинопозитивными средствами).