Медиаторы воспаления
Медиаторы воспаления - это комплекс биологически активных веществ, опосредующих действие флогогенных факторов, определяющих развитие и исходы процесса воспаления.
Вследствие действия этиологического фактора происходит первичная альтерация, в частности, повреждение лизосом. Вследствие этого происходит высвобождение ферментов , продолжающих деструкцию
( вторичную альтерацию) и приводящих к образованию медиаторов. Т.о. лизосомы можно считать стартовой площадкой воспаления.
По происхождению условно различают клеточные и плазменные (гуморальные) медиаторы.
К клеточным медиаторам относят группу веществ, которые образуют клетки, принимающие участие в развитии воспаления:
1. Полиморфноядсрные лейкоциты (ПЯЛ), в основном нейтрофилы и базофилы, являются источником: высокоактивных лизосомальных гидролаз, клеточных белков, простагландинов, лейкотриенов, интерлейкинов, биогенных аминов.
Эозинофилы в очаге воспаления участвуют, в основном, в обезвреживании оксидантов и лейкотриенов. Эти клетки играют важную роль в развитии аллергического компонента воспаления.
Мононуклеарные клетки - лимфоциты, моноциты, тканевые макрофаги - вырабатывают лимфокины и монокины, а также выделяют большое количество ферментов (протеазы, эстеразы, гидролазы).
Тромбоциты являются источником:
- адгезивных белков
- АДФ
- серотонина
- лизосомальных ферментов
- фактора Виллебранда
4. Тучные клетки (лаброциты) выделяют:
- биогенные амины
- фактор активации тромбоцитов (ФАТ)
- лейкотриены (входят в состав МРС анафилаксии)
- эозинофильный хемотаксический фактор
- нейтрофильный хемотаксический фактор
- гепарин
5. Другие клетки тканей, подвергшихся активации или разрушению, могут быть источниками:
- лизосомальных ферментов
- простагландинов
- продуктов перекисного окисления липидов и др.
Группу плазменных медиаторов составляют вещества, поступающие в очаг воспаления в основном из плазмы крови. К ним относятся компоненты системы комплемента, кинины, факторы свертывающей системы крови и др. Клеточные и плазматические медиаторы взаимодействуют. Например, многие продукты ПЯЛ опосредуют свое влияние на проницаемость сосудов через плазменные факторы; фактор Виллибранда системы свертывания крови является активатором тромбоцитов.
Существуют три пути активации комплемента:
Медиаторы воспаления - продолжение
По своей природе медиаторы воспаления объединяются в следующие
группы:
Биогенные амины.
1. Гистамин (основные источники - базофилы, тучные клетки). В малых концентрациях реализует свое действие через мембранные рецепторы Н1 и вызывают чувство кожного зуда, жжения, боли. В более высоких концентрациях реализует свое действие через мембранные рецепторы типа Н2 и оказывают следующие действия:
-увеличивает продукцию простагландинов Е2 и Р2а, тромбоксана
-подавляет хемотаксис и фагоцитарную активность нейтрофилов, снижает высвобождение лизосомальных ферментов нейтрофилов
-подавляет высвобождение медиаторов (в том числе гистамина) из базофилов
-угнетает Т-киллерную активность лимфоцитов и выработку лимфокинов.
Действуя через оба типа рецепторов, гистамин в очаге воспаления вызывает вазодилятадию (расширение прекапиллярных артериол, в легких гистамин вызывает вазоконстрикторный эффект) и повышение проницаемости стенки сосудов (округление эндотелиальных стенок, ослабление межклеточных контактов) кожи и некоторых органов.
2. Серотонин (основное депо - гранулы тромбоцитов, тучные клетки кожи, энтерохромаффинные клетки слизистой пищевого канала, некоторые нервные клетки). Реализует свое действие через серотонинергические рецепторы и вызывает:
-возбуждение гладкой мускулатуры бронхов, кишечника и матки
-мобилизует адреналин из надпочечников, вызывает спазм венул
-расширяет капилляры, повышает их проницаемость и, таким образом, способствует развитию отека (в этом плане в 200 раз активнее гистамина)
-вызывает тромбообразование.
Активные полипептиды и белки.
1. Кинины (брадикинин, каллидин и др.) образуются в общем кровотоке или местном из неактивных предшественников белковой природы - кининогенов - под действием специфических ферментов каликреинов, образующихся в основном в поджелудочной железе и, в свою очередь, происходящих из неактивных предшественников прокалликреинов, калликреиногенов. Их инактивируют: фактор Хагемана, ацидоз, фибринолиз, катехоламины. Разрушают -ферменты кининазы I и II. Активный калликреин действуют на ά2-глобулины и отщепляют от них цепочку из 9 (брадикинин) или 10 (каллидин) аминокислотных остатков.
Эффекты кининов в основном те же, что и биогенных аминов, однако их действие доминирует в поздних стадиях воспаления:
- понижают тонус сосудов - повышают их проницаемость обусловливают чувство зуда, боли - влияют на реологические свойства крови (гемокоагупяцию и фибринолиз)
- способствуют эксудации и эмиграции лейкоцитов - их действие усиливается ацетилхолином2. Компоненты системы комп лемента (т.е. системы сывороточных белков - одного из важных факторов естественного иммунитета). Компоненты системы комплемента СЗа и С5а:
- вызывают выделение гистамина - повышают проницаемость сосудистой системы - стимулируют хемотаксис ПЯЛ 3. Ферменты (преимущественно лизосомального происхождения). Их основной источник - нейтрофилы, а такжедругие фагоциты.
В начальной стадии воспаления они способствуют вазодилятации, повышению проницаемости сосудов, развитию отека и эмиграции лейкоцитов, микротромбообразованию. На поздних стадиях воспаления благодаря ферментам происходит очищение очага воспаления от погибших клеток и тканей.
4. Лейкоцитарные факторы белковой природы:
а) катионные белки гранулоцитарного происхождения:
- увеличивают проницаемость сосудистой стенки
- активизируют освобождение гистамина из лаброцитов
- обладают пирогенной активностью
- вызывают адгезию лейкоцитов и эндотелия
б) интерлейкин-1 (ИЛ-1) относится к монокинам, вырабатывается преимущественно моноцитами:
- вызывает эмиграцию лейкоцитов
- увеличивает синтез простагландинов эндотелиальными клетками
- увеличивает адгезивноегь эндотелия
- дестабилизирует лизосомы ПЯЛ
- активирует свертывание крови
- обладает выраженной пирогенной активностью
в) моноамины (связываются макрофагами). К ним кроме ИЛ-1 относятся колониестимулирующий фактор, фактор хемотаксиса лимфоцитов, бактериальный фактор, цитолитический фактор и др.
г) лимфокины (образуются в стимулированных лимфоцитах):
- влияют на метаболические процессы в макрофагальных клетках
- регулируют способность макрофагов к миграции
- активизируют макрофагальный фагоцитоз и киллинг
- влияют на процессы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов
- повреждают клетки-мишени (лимфотоксины)
-вызывают пролиферацию клеток (митогенные факторы)
Производные полиненасыщенных жирных кислот.
(арахидоновой, линолевой), входящих в состав фосфолипидов мембран:
1. Простагландины:
а) простагландины типа Е способны:
- вызывать вазодилятацию
- увеличивать проницаемость сосудистых мембран
- стимулировать эмиграцию гранулоцитов
- раздражать болевые рецепторы
б) простациклин (простагландин J2, основной источник – эндотелиальные клетки):
- обладает выраженным вазодилятаторным действием
- препятствует тромбообразованию
- оказывает слабое фибринолитическое действие
2. Т р о м б о к с а н ы - продукты циклооксигеназного превращения арахидоновой кислоты (основной источник - тромбоциты):
- стимулируют тромбообразование
- вызывают вазоконстрикцию
- способствуют агрегации клеток крови
3. Лейкотриены (ЛТ) - продукты липоксигеназного превращения арахидиновой кислоты (источник - нейтрофилы, эозипофилы, Т-лимфоциты, лаброциты):
- стимулируют эмиграцию лейкоцитов
- увеличивают проницаемость мембран
4 . Продукты свободнорадикального ПОЛ:
- участвуют в процессах обновления и модификации клеточных мембран
- биосинтеза простагландинов и лейкотриенов
- влияют на активность ферментов, дестабилизируя лизосомы
-определяют эффективность заключительных этапов фагоцитарной реакции.
Ряд исследователей к медиаторам воспаления относят нейромедиаторы, нуклеиновые кислоты, активные формы кислорода, гепарин, кейлоны, антикейлоны и др. В частности, Гепарин - полисахарид (источник - тканевые базофилы или тучные клетки):
- увеличивает проницаемость сосудистой системы
- препятствует образованию фибрина на внутренней оболочке капилляра
Таким образом, на основании имеющегося материала относительно значения в патогенезе воспаления биологически активных продуктов обмена и тканевого распада можно сделать вывод, что они образуются в результате как первичной, так и вторичной альтерации, и обусловливают другие компоненты воспалительной реакции -сосудистые расстройства и пролиферацию.
Сосудистая реакция
Сосудистая реакция при воспалении возникает одновременно с БАВ, образующимися в очаге воспаления.
Микроциркуляцию в очаге изучают в опыте Конгейма, где можно наблюдать пять этапов сосудистых расстройств.
Вначале наступает кратковременный спазм сосудов, который носит рефлекторный характер и скоро прекращается (до 30 минут).
Вслед за этим наступает артериальная гиперемия. Она является результатом:
образования в воспалительном очаге большого количества медиаторов воспаления, вызывающих расслабление мышечных элементов стенки артериол и прекапилляров;
доминирования холинэргических влияний на стенку сосуда;
ацидоза;
гиперкалийионии;
5. разрушения соединительно-тканных муфт вокруг сосудов.
Стадия артериальной гиперемии характеризуется:
расширением сосудов;
усилением скорости кровотока в них;
раскрытием в норме не функционирующих сосудов;
повышением в этом участке КД (капиллярного давления).
Затем артериальная гиперемия сменяется венозной. Венозная гиперемия является следствием:
1.микротромбоза вен и лимфатических сосудов вследствие активации фактора Хагемана и уменьшения содержания гепарина;
набухания эндотелия;
потери венулами эластичности вследствие чего они становятся более податливыми к сдавливающему действию инфильтрата;
выхода жидкой части крови в воспаленную ткань и сгущения крови;
сдавление сосудов экссудатом;
краевого стояния лейкоцитов;
сладжирование крови;
несоответствия притока крови оттоку.
В этой стадии наблюдается замедление тока крови, застой, гипоксия и цианоз воспаленного участка. Меняется характер кровотока -лейкоциты начинают уходить из осевого слоя в пристеночный, изменяются реологические свойства крови - она становится густой и вязкой, эритроциты набухают и образуют агрегаты, которые медленно движутся. Центральным явлением этой стадии является выход жидкой части крови за пределы сосудов (экссудация) и начинающаяся эмиграция форменных элементов.
Престатическая фаза расстройств микроциркуляции
характеризуется феноменом краевого стояния лейкоцитов, толчкообразным кровотоком и маятникообразным движением крови в сосудах.
Она является закономерным следствием возникающих расстройств микроциркуляции в предыдущих стадиях и образующихся вследствие этого продуктов нарушения обмена веществ, т.е. это типичные проявления одного из возникающих при воспалении «порочных кругов».
Наконец, движение крови прекращается полностью и наступает стаз. С одной стороны, в результате стаза формируется своеобразный барьер, обеспечивающий отграничительную функцию очага воспаления. С другой стороны, следствием стаза могут быть необратимые изменения клеток крови и ткани.
Центральными явлениями расстройств микроциркуляции (сосудистой реакции) при воспалении являются процесс экссудации жидкой части крови, эмиграции форменных элементов и явления фагоцитоза.