3. Образование проколлагена, его секреция в межклет. Пространство
После гидроксилирования и гликозилирования просвете ЭР каждая про-α-цепь
соединяется водородными связями с двумя другими про-α-цепями, образуя тройную спираль проколлагена. Из ЭР молекулы проколлагена перемещаются в аппарат Гольджи, включаются в секреторные пузырьки и секретируются в межклеточное пространство.
Образование тропоколлагена: в межклет. матриксе концевые пропептиды
коллагенов I, II и III типов отщепляются специфическими проколлагенпептидазами, в результате чего обр. молекулы тропоколлагена, кот. е и явл. структурной ед. коллагеновых фибрилл.
При снижении активности этих ферментов (с. Элерса-Данло-Русакова, тип VII)
концевые пропептиды проколлагена не отщепляются, вследствие чего нарушается образование тропоколлагена и далее нарушается образование нормальных коллагеновых фибрилл. Нити коллагена видны под микроскопом в виде дезорганизованных пучков. Клинически это проявляется малым ростом, искривлением позвоночника, привычными вывихами суставов, высокой растяжимостью кожи.
У коллагенов некоторых типов (IV, VIII, X) концевые пропептиды не отщепляются.
Это связано с тем, что такие коллагены образуют не фибриллы, а сетеподобные структуры, в формировании которых важную роль играют концевые N- и С-пептиды.
Вопрос 108 Строение и функции гликозаминогликанов (гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфатов, гепарина). Структура протеогликанов.
Гликозаминогликаны – линейные отрицательно заряженные гетерополисахариды.
Протеогликаны – высокомолекулярные соединения, состоящие из белка (5-10%) и гликозаминогликанов (90-95%). Они образуют основное вещество межклеточного матрикса соединительной ткани.
Функции протеогликанов и гликозаминогликанов в организме:
Явл. структурными компонентами межклеточного матрикса
Специфически взаимодействуют с коллагеном, эластином, фибронектином,
ламинином и другими белками межклет. матрикса;
Все протеогликаны и гликозаминогликаны, являясь полианионами, могут
присоединять, кроме воды, большие кол-ва катионов (Na+, K+, Са2+) и т.о. участвовать в формировании тургора различных тканей
Они играют роль молекулярного сита в межклет. матриксе, препятствуют
распространению патогенных микроорганизмов;
Гиалуроновая кислота и протеогликаны выполняют амортизирующую функцию
в суставных хрящах
Гепарансульфатсодержащие протеогликаны способствуют созданию
фильтрационного барьера в почках
Кератансульфаты и дерматансульфаты обеспечивают прозрачность роговицы
Гепарин – антикоагулянт
Гепарансульфаты – компоненты плазматических мембран клеток, где они могут
функционировать как рецепторы и участвовать в клеточной адгезии и межклеточных взаимодействиях. Они также выступают компонентами синаптических пузырьков.
СТРОЕНИЕ И КЛАССЫ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ: они представляют
собой длинные неразветвлённые цепи гетерополисахаридов, кот. построены из повторяющихся дисахаридных единиц (2 мономеров):
Гексуроновая кислота (D-глюкуроновая кислота или L-идуроновая)
Производное аминосахара (глюкоз- или галактозамина).
NH2-rpyппa аминосахаров обычно ацетилирована, что приводит к исчезновению присущего им положительного заряда. Кроме гиалуроновой кислоты, все гликозаминогликаны содержат сульфатные группы в виде О-эфиров или N-сульфата.
Гиалуроновая кислота находится во многих органах и тканях.
В хряще она связана с белком и участвует в образовании протеогликановых агрегатов, в некот. органах (стекловидное тело глаза, пупочный канатик, суставная жидкость) встречается и в свободном виде. В суставной жидкости гиалуроновая кислота выполняет роль смазочного вещества, уменьшая трение между суставными поверхностями.
Гиалуроновая кислота содержит несколько тысяч дисахаридных единиц
Хондроитинсульфаты – самые распространённые гликозаминогликаны в
организме человека; содержатся в хряще, коже, сухожилиях, связках, артериях, роговице глаза. Явл. важным составным компонентом агрекана – основного протеогликана хрящевого матрикса.
В организме человека встречаются 2 вида хондроитинсульфатов, кот. построены одинак. образом, но отл. положением сульфатной гр. в молекуле N-ацетилгалактозамина.
Хондроитин-4-сульфат
Хондроитин-6-сульфат
Одна полисахаридная цепь хондроитинсульфата содержит около 40 повторяющихся дисахаридных единиц
Кератансульфаты – наиболее гетерогенные гликозаминогликаны; отличаются друг от друга по суммарному содержанию углеводов и распределению в разных тканях.
Кератансульфат I находится в роговице глаза и содержит кроме повторяющейся
дисахаридной единицы L-фукозу, D-маннозу и сиаловую кислоту.
Кератансульфат II находится в хрящевой ткани, костях, межпозвоночных дисках.
В его состав помимо сахаров дисахаридной единицы входят N-ацетилгалактозамин,
L-фукоза, D-манноза и сиаловая кислота. Он входит в состав агрекана и некот. малых протеогликанов хрящевого матрикса
В отл. от других гликозаминогликанов, кератансульфаты вместо гексуроновой
кислоты содержат остаток галактозы.
Дерматансульфат характерен для кожи, кровеносных сосудов, сердечных
клапанов. В составе малых протеогликанов (бигликана и декорина) дерматансульфат содержится в межклеточном веществе хрящей, межпозвоночных дисков, менисков
Гепарин – компонент противосвёртывающей системы крови (его применяют как
антикоагулянт при лечении тромбозов). Синтезируется тучными клетками и находится в гранулах внутри этих клеток. Наибольшие количества гепарина обнаруживаются в лёгких, печени и коже.
Гепарансульфат входит в состав протеогликанов базальных мембран и является
постоянным компонентом клеточной поверхности.
Структура дисахаридной единицы гепарансульфата и гепарина одинаковая.
Отличие этих гликозаминогликанов заключается в том, что в гепарине больше
N-сульфатных групп, а в гепарансульфате больше N-ацетильных групп.
CТРОЕНИЕ И ВИДЫ ПРОТЕОГЛИКАНОВ: в межклеточном матриксе
присутствуют очень крупные (агрекан и версикан) и малые протеогликаны
Агрекан – протеогликан хрящевого матрикса, очень большая молекула, в которойк
одной ППЦ присоединены до 100 цепей хондроитинсульфатов и 30 цепей кератансульфатов. По форме молекула агрекана напоминает бутылочный "ёршик".
В хрящевой ткани молекулы агрекана собираются в агрегаты с гиалуроновой
кислотой и связывающим белком, кот. присоединяются к агрекану нековалентными связями в области домена G1.
Домен G1 взаимодействует с 5 дисахаридными единицами гиалуроновой кислоты,
далее этот комплекс стабилизируется связывающим белком; домен G1 и связывающий белок вместе занимают 25 дисахаридных единиц гиалуроновой кислоты.
Конечный агрегат состоит из 1 молекулы гиалуроновой к-ты и 100 молекул
агрекана (и такого же кол-тва связывающего белка). Процесс агрегации полностью завершается в межклет. матриксе.
Гиалуроновая кислота образуется на поверхности хондроцитов специфической
синтетазой и "выталкивается" в межклеточное пространство, чтобы связаться с агреканом и связывающим белком.
Малые протеогликаны – протеогликаны с низкой молекул. массой (декорин,
бигликан, фибромодулин, люмикан, перлекан), содержатся в хрящах, сухожилиях, связках, менисках, коже и других видах соединительной ткани.
Они имеют небольшой коровый белок, к которому присоединены одна или две
цепи гликозаминогликанов. Коровые белки бигликана и декорина похожи по размерам и структуре. Они имеют несколько тандемных повторов, богатых лейцином, которые образуют α-спирали или β-структуры. На N- и С-концах этих белков имеются домены, содержащие S-S-связи.
Коровые белки значительно различаются по первичной структуре в N-концевых
областях, что определяет различия в присоединении гликозаминогликанов.
Бигликан содержит серин в положениях 5 и 11 => присоед. 2 полисахар. цепей.
Декорин содержит один серии в положении 4 => присоед. 1 полисахаридная цепь.
Фибромодклин имеет области тандемных повторов, богатые лейцином, но его
N-концевая область не содержит серина, а имеет несколько сульфатированных остатков тирозина, поэтому 1 или 2 цепи кератансульфата присоединяются к коровому белку фибромодулина в области, богатой лейцином, через NH2-группу аспарагина.
Малые протеогликаны могут связываться с другими компонентами соединит.
ткани и оказывать влияние на их строение и функции:
Декорин и фибромодулин присоединяются к фибриллам коллагена II типа и
ограничивают их диаметр (т.е. препятствуют образованию толстых фибрилл).
Декорин и бигликан, присоединяясь к фибронектину, подавляют клеточную
адгезию, а присоединяясь к фактору роста опухолей (3, снижают его митогенную активность.
Участвуют в процессах развития и восстановления соединительной ткани.
Протеогликаны базальных мембран отличаются гетерогенностью.
Это преимущественно гепарансульфатсодержащие протеогликаны (ГСПГ), представленные 2 видами: высокой и низкой плотности