Вопрос 89

Циклические АМФ и ГМФ как вторичные посредники. Активация протеинкиназ и фосфорилирование белков, ответственных за проявление гормонального эффекта.

Гуанилатциклаза катализирует образование цГМФ из ГТФ, одного из важных

посредников внутриклеточной передачи сигнала. Она находится в клетке, в мембранносвязанном и в цитозольном состоянии.

Фермент аденилатциклаза, катализирующий превращение АТФ в цАМФ – ключевой фермент аденилатциклазной системы передачи сигнала. Аденилатциклаза обнаружена во всех типах клеток.

Активация протеинкиназы А (ПКА)

• Молекулы цАМФ могут обратимо соединяться с регуляторными субъединицами ПКА.

• Активная протеинкиназа А фосфорилирует специфические белки по серину и треонину, в результате изменяются конформация и активность фосфорилированных белков, это приводит к изменению скорости и направления регулируемых ими процессов в клетке.

• Концентрация цАМФ зависит от соотношения активностей ферментов аденилатциклазы и фосфодиэстеразы.

Регуляция синтеза и распада гликогена в печени глюкагоном и адреналином.

1 – глюкагон и адреналин взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами. Комплекс гормон-рецептор влияет на конформацию G-белка, вызывая диссоциацию его на протомеры и замену в α-субъединице ГДФ на ГТФ;

2 – α-субъединица, связанная с ГТФ, активирует аденилатциклазу, катализирующую синтез цАМФ из АТФ;

3 – в присутствии цАМФ протеинкиназа А (цАМФ-зависимая) обратимо диссоциирует, освобождая обладающие каталитической активностью субъединицы С;

4 – протеинкиназа А фосфорилирует и активирует киназу фосфорилазы;

5 – киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу, переводя её в активную форму;

6 – протеинкиназа А фосфорилирует также гликогенсинтазу, переводя её в неактивное состояние;

7 – в результате ингибирования гликогенсинтазы и активации гликогенфосфорилазы гликоген включается в процесс распада;

8 – фосфодиэстераза катализирует распад цАМФ и тем самым прерывает действие гормонального сигнала. Комплекс α-субъединица-ГТФ затем распадается, α-, β- и у-субъединицы G-белка реассоциируются.

Активация протеинкиназы с

• Повышение концентрации Са²⁺ в цитозоле клетки увеличивает скорость взаимодействия Са²⁺ с неактивным цитозольным ферментом протеинкиназой С (ПКС) и белком кальмодулином, таким образом сигнал, принятый рецептором клетки, раздваивается.

• Связывание протеинкиназы С с ионами кальция позволяет ферменту вступать в кальций-опосредованное взаимодействие с молекулами "кислого" фосфолипида мембраны, фосфатидилсерина (ФС). Диацилглицерол, занимая специфические центры в протеинкиназе С, ещё более увеличивает её сродство к ионам кальция.

Регуляция синтеза и распада гликогена в печени адреналином и Са2+.

• ФИФ₂ – фосфатидилинозитолбисфосфат;

• ИФ₃ – инозитол-1,4,5-трифосфат;

• ДАГ – диацилглицерол;

• ЭР – эндоплазматический ретикулум;

• ФС – фосфодитилсерин.

1 – взаимодействие адреналина с α₁-рецептором трансформирует сигнал через активацию G-белка на фосфолипазу С, переводя её в активное состояние;

2 – фосфолипаза С гидролизует ФИФ2 на ИФ3, и ДАГ;

3 – ИФ3, активирует мобилизацию Са2+ из ЭР;

4 – Са2+, ДАГ и фосфодитилсерин активируют протеинкиназу С.

Протеинкиназа С фосфорилирует гликогенсинтазу, переводя её в неактивное состояние;

5 – комплекс 4Са2+-кальмодулин активирует киназу фосфорилазы и кальмодулинзависимые протеинкиназы;

6 – киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу и тем самым её активирует;

7 – активные формы трёх ферментов (кальмодулинзависимая протеинкиназа, киназа фосфорилазы и протеинкиназа С) фосфорилируют гликогенсинтазу в различных центрах, переводя её в неактивное состояние.