Вопрос 85.

Обмен фенилаланина и тирозина. Особенности обмена тирозина в разных тканях. Синтез катехоламинов, меланинов, йодтиронинов. Наследственные биохимические блоки в распаде фенилаланина и тирозина: паркенсонсизм, фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм, диагностика и лечение.

Фенилаланин – незаменимая аминокислота, в клетках животных

не синтезируется её бензольное кольцо.

Тирозин – условно заменимая аминокислота, образуется из фенилаланина.

Основной путь метаболизма начинается с гидроксилирования фенилаланина, в результате образуется тирозин. Обмен фенилаланина и тирозина катализируют оксигеназы, которые используют О2 и кофермент-донор водорода тетрагидробиоптерин (Н4БП).

Для катализа оксигеназам необходимы кофакторы – Fe2+ или гем.

• Монооксигеназы – один атом О2, присоединяют к продукту реакции, другой используют для образования Н2О.

• Диоксигеназы – оба атома О2 используют для образования р-ии.

Особенности обмена тирозина в разных тканях:

Кроме использования в синтезе белков, тирозин в разных тканях явл.

предшественником катехоламинов, тироксина, меланинов и распадается до СО2 и Н2О

1. Катаболизм тирозина в печени: происходит до конечных продуктов –

фумарата и ацетоацетата

• 1 – Тирозинаминотрансфераза (ПФ-зависимая)

• 2 – П-гидроксифенилпируватдиоксигеназа (кофакторы – вит. С и Fe²⁺)

Происходит декарбоксиллирование, гидроксилирвоание аромат. кольца

и миграция боковой цепи

• 3 – Диоксигеназа гомогентизиновой к-ты (кофермент Fe²⁺)

• 4 – Фумарилоацетоацетатгидролаза

2. В меланоцитах (пигментные клетки): они находятся в составе волос,

в сетчатке глаза, определяют цвет кожи

Тирозиназа – ф., превращающий тирозин в ДОФА в клетках меланоцитов

(кофактор – Cu).

Из ДОФА затем будут многоступенчато синтезироваться мелнины.

• Эумеланины (черного или коричневого цвета)

• Феомеланины (желтого или красновато-коричневые)

3. В щитовидной железе: синтезируются йодтиронины (тироксин и трийодтрионин) –

это йодированные остатки тирозина, которые попадают в клетки щитовидной железы через базальную мембрану

4. В надпочечниках и нервной ткани (синтез катехоламинов):

В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани - предшественник катехоламинов.

Катализируются ферментами:

1. Тирозингидроксилаза (1) – Fe зависимый фермент, является регулятором

и определяет скорость синтеза.

• Активность его изменяется в результате: аллостерической регуляции

(ингибитор – норадреналин).

• Фософорилирования/дефосфорилирования

2. ДОФА-декарбоксилаза (2) (кофермент ПФ) катализирует образование дофамина, который при участии дофамингидроксилазы (3) превращается в норадреналин

3. Фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза (4) катализирует метилирование норадреналина в адреналин

Фенилкетонурия (ФКУ) – наследственное заболевание, связанное с нарушением

катаболизма фенилаланина. Сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания фенилпирувата, фенилацетата и тд

Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию ФКУ:

1. Классическая ФКУ - следствие мутаций в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации.

• Концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз

• В моче – в 100-300 раз по сравнению с нормой

• Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл

при полном отсутствии в норме.

Проявления: нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации вследствие токсического действия на мозг высоких конц. фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Также они тормозят транспорт тирозина и триптофана через ГЭБ и тормозят синтез нейромелдиаторов.

При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет.

2. Вариантная ФКУ – следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н₄БП.

• Клинические проявления – близкие с проявлениями классической ФКУ.

• Частота заболевания – 1-2 случая на 1 млн новорождённых.

Нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина.

Тирозинемии – нарушения катаболизма тирозина в печени.

1. Тирозинемия типа 1 (тирозиноз): причиной явл. дефект фермента

фумарилацетоацетатгидролазы, катализирующего расщепление фумарилацетоацетата на фумарат и ацетоацетат

• Острая форма – характерна для новорождённых.

Клинические проявления: диарея, рвота, задержка в развитии. Без лечения дети погибают в возрасте 6-8 мес из-за недостаточности печени.

• Хроническая форма – сходные, но менее выраженные симптомы. Гибель в

возрасте 10 лет. Лечение: диета с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина.

2. Тирозинемия типа II – причиной явл. дефект фермента тирозинаминотрансферазы.

Концентрация тирозина в крови больных повышена. Проявляется поражением глаз и кожи, умеренная умственная отсталость, нарушение координации движений.

3. Тирозинемия новорождённых (кратковременная) – повышенная концентрация п-

гидроксифенилацетата, тирозина и фенилаланина. Лечение: бедная белком диета и витамин С.

Алкаптонурия ("чёрная моча") – причиной явл. дефект диоксигеназы

гомогентизиновой кислоты

Проявления: потемнения мочи на воздухе, пигментация соединительной ткани, артрит.

Альбинизм – причиной явл. врождённый дефект тирозиназы (она катализирует

превращение тирозина в ДОФА в меланоцитах) = нарушается синтез пигментов меланинов. Проявления: отсутствие пигментации кожи и волос, часто снижена острота зрения, светобоязнь.