Синтез кетоновых тел в гепатоцитах
Регуляторный фермент – ГМГ-КоА-синтаза, ингибируется свободным КоА.
Активируется при повышении конц. ЖК.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ В КАЧЕСТВЕ ИСТОЧНИКОВ ЭНЕРГИИ
При длит. голодании кетоновые тела становятся основным источником
энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Так сохраняется глюкоза сохраняется для окисления в мозге и эритроцитах. Уже через 2-3 дня после начала голодания конц. кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки ГМ и окислялись, снижая его потребности в глюкозе.
β-Гидроксибутират, попадая в клетки, дегидрируется NАD-зависимой
дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. Ацетоацетат активируется, взаимодействуя с сукцинил-КоА – донором КоА под действием сукцинил-КоА-ацетоацетат-КоА-трансферазой:
Ацетоацетат + Сукцинил-КоА → Ацетоацетил-КоА + Сукцинат
Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует кетоновые
тела как источники энергии, а производит их «на экспорт».
Кетоновые тела – хорошие топливные молекулы; окисление одной молекулы β-
гидроксибутирата до СO2 и Н2O обеспечивает синтез 27 молекул АТФ.
Кетоацидоз. В норме конц. кетоновых тел в крови составляет 1-3 мг/дл,
но при голодании значительно увеличивается.
Кетонемия – увеличение концентрации кетоновых тел в крови
Кетонурия – выделение кетоновых тел с мочой
Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению
щелочного резерва (компенсированному ацидозу), а в тяжёлых случаях – к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) являются водорастворимыми органическими кислотами (рК~3,5), способными к диссоциации:
СН3-СО-СН2-СООН ↔ СН3-СО-СН2-СОО- + Н+
Ацидоз опасен при сахарном диабете, т.к. концентрация кетоновых тел при
этом заболевании может доходить до 400-500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза – одна из основных причин смерти при сахарном диабете. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их конформацию и функцию.
Вопрос 76
Холестерин. Пути поступления, использования и выведения из организма.
Уровень холестерина в сыворотке крови. Биосинтез холестерина, его этапы.
Регуляция синтеза.
Холестерин – стероид, гидрофобное в-во. Синтезируется в основном в печени
(50%), но также и в тонком кишечнике, коже, коре надпочечников
Функции холестерина:
Входит в состав клеточных мембран,
Является частью растворимых липопротеинов
Служит исходным субстратом в синтезе желчных кислот и стероидных гормонов
Биосинтез холестерина – сложная последовательность реакций,
происходящая в цитозоле клеток, которую можно разделить на 3 этапа
При биосинтезе затрачивается 18 молекул АТФ и 13 молекул НАДФН.
I этап. Синтез мевалоновой кислоты: 2 молекулы ацетил-КоА конденсируются
ферментом тиолазой с образованием ацетоацетил-КоА.
Фермент гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный
остаток с образованием ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта последовательность реакций сходна с начальными стадиями синтеза кетоновых тел
Под действием ГМГ-КоА-редуктазы происходит восстановление ГМГ-КоА до
мевалоната с использованием 2 молекул NАDРН (это регуляторная реакция)
II этап. Образование сквалена: мевалонат превращается в пятиуглеродную
изопреноидную структуру – изопентенил- пирофосфат. Продукт конденсации 2 изопреновых единиц – геранилпирофосфат.
Присоединение ещё 1 изопреновой единицы приводит к образованию
Фарнезилпирофосфата, две молекулы кот. конденсируются с образованием сквалена –УВ из 30 атомов углерода
III этап. Образование холестерола: сквален через стадию образования эпоксида
ферментом циклазой превращается в молекулу ланостерола, содержащую 4 конденсированных цикла и 30 атомов углерода. Далее происходит 20 последовательных р., превращающих ланостерол в холестерол.
Этерификация холстерола: в некот. тканях гидроксильная гр. холестерода
этерифицируется с образованием эфиров холетсерола (они более гидрофобны) под действием ацилКоА: холестеролацилтрансферазы
Регуляция синтеза холестерола:
Регуляторным ферментом является ГМГ-КоА-редуктаза.
1. Фосфорилирование/дефосфорилирование: при увеличении соотношения
инсулин/глюкагон этот фермент дефосфорилируется, переходя в активное состояние. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента:
Фoфосфатаза киназы ГМГ-КоА-редуктазы, кот. превращает киназу в
дефософорилированное неактивное состояние;
Фoфосфатаза ГМГ-КоА-редуктазы: превращает ГМГ-коА-редуктазц в
дефосфорилированно активное состояние.
Результат: образование дефосфорилированной активной формы ГМГ-КоА-редуктазы.
Абсорбтивный период: синтез холестерола увеличивается.
В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза холестерола – ацетил-КоА (в результате приема пищи, содержащей углеводы и жиры, так как ацетил-КоА образуется при распаде глюкозы и жирных кислот).
Постабсорбтивный период: синтез холестерола ингибируется.
Глюкагон через протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя ее в неактивное состояние.
2. Ингибирование синтеза ГМГ-редуктазы: конечный продукт метаболического
пути (холестерол) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез.
В печени активно идёт синтез жёлчных кислот из холестерола, поэтому и они
(как конечные продукты синтеза) подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы