Вопрос 74 Биосинтез жирных кислот. Основные стадии процесса. Регуляция обмена жирных кислот.
Большая часть заменимых жирных кислот синтезируется в печени,
в меньшей степени – жировой ткани и лактирующей молочной железе.
Источник углерода для синтеза ацетил-КоА, образующийся при распаде
глюкозы в абсорбтивном периоде. т.о., избыток углеводов, поступающих в организм, трансформируется в жирные кислоты, а затем в жиры.
Перенос ацетил-КоА из митохондрий в цитозоль: внутренняя мембрана
митохондрий непроницаема для ацетил-КоА, поэтому в матриксе митохондрий а
цетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом с образованием цитрата при участии цитратсинтазы:
Ацетил-КоА + Оксалоацетат → Цитрат + НS-КоА.
Затем транслоказа переносит цитрат в цитоплазму
Поступающий из митохондрий цитрат в цитозоле расщепляется цитрат-лиазой
Цитрат + НSКоА + АТФ → Ацетил-КоА + АДФ + Рi + Оксалоацетат
Ацетил-КоА в цитоплазме служит исходным субстратом для синтеза жирных кислот, а оксалоацетат в цитозоле подвергается превращениям:
1. Первая реакция синтеза ЖК – превращение ацетил-КоА в малонил-КоА
под действием ацетил-КоА-карбоксилазы, которая содержит биотин
В первой стадии СO2 ковалентно связывается с биотином за счёт энергии АТФ
Во второй стадии СОО- переносится на ацетил-КоА с образованием малонил-КоА
Активность фермента ацетил-КоА-карбоксилазы определяет скорость всех последующих реакций синтеза ЖК – это регуляторная реакция
2. После образования малонил-КоА синтез ЖК продолжается на
мультиферментном комплексе – синтазе жирных кислот (пальмитоилсинтетазе).
Пальмитоилсинтаза состоит из 2 идентичных протомеров, каждый из которых
имеет доменное строение и, соответственно, 7 центров, обладающих разными каталитическими активностями. + ацилпереносящий белок (АПБ)
Этот комплекс последовательно удлиняет радикал жирной кислоты на 2
углеродных атома, донором которых служит малонил-КоА. Конечный продукт работы комплекса – пальмитиновая к-та (2 молекулы, т.к каждый протомер синтезирует по 1)
Подготовка синтазы ЖК к синтезу: сначала происходит перенос ацетильной
группы ацетил-КоА на тиоловую группу цистеина ацетилтрансацилазным центром.
Затем от малонил-КоА остаток малонила переносится на сульфгидрильную группу
ацилпереносящего белка малонилтрансацилазным центром. После этого комплекс готов к первому циклу синтеза.
Первый цикл синтеза ЖК: ацетильная группа конденсируется с остатком
малонила по месту отделившегося СO2. Реакция катализируется кетоацилсинтазным центром. Образовавшийся радикал ацетоацетила последовательно восстанавливается
кетоацил-редуктазой, затем дегидратируется и опять восстанавливается еноилредуктазой – активными центрами комплекса.
В рез-те первого цикла реакций образуется радикал бутирила, связанный с
субъединицей синтазы жирных кислот.
Перед вторым циклом радикал бутирила переносится из позиции 2 в позицию 1
(где находился ацетил в начале первого цикла реакций).
Второй цикл синтеза ЖК: остаток бутирила подвергается тем же превращениям и
удлиняется на 2 углеродных атома, происходящих из малонил-КоА.
Аналогичные циклы реакций повторяются до тех пор, пока не образуется радикал
пальмитиновой кислоты, который под действием тиоэстеразного центра гидролитически отделяется от ферментного комплекса, превращаясь в свободную пальмитиновую кислоту
Регуляторный фермент синтеза ЖК: ацетил-КоА-карбоксилаза, кот регулируется:
1. Ассоциация/диссоциация комплексов субъединиц фермента. В неактивной
форме ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой отдельные комплексы, каждый из которых состоит из 4 субъединиц.
Активатор фермента: цитрат. Он стимулирует объединение комплексов, в
результате чего активность фермента увеличивается.
Ингибитор: пальмитоил-КоА. Он вызывает диссоциацию комплекса и
снижение активности фермента.