44.Роль инсулинорезистентности в патогенезе метаболического синдрома.

МС - сочетание гормональных и метаболических нарушений: абдоминально-висцерального ожирения, сдвигов углеводного, липидного обмена, нарушения дыхания во время сна и артериальной гипертонии, патогенетически тесно связанные между собой. Нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертония, много ЛНП, мало ЛВП, нарушение гемостаза. В основе накопления жировых масс в организме лежит избыток животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты. Если масса потребляемого жира превосходит возможности организма по его окислению, происходит развитие и прогрессирование ожирения. Насыщенные жирные кислоты, в избытке поступающие с пищей, вызывают структурные изменения фосфолипидов клеточных мембран и нарушение экспрессии генов, контролирующих проведение сигнала инсулина в клетку. При гиподинамии происходит замедление липолиза и утилизации триглицеридов в мышечной и жировой ткани и снижение транслокации транспортеров глюкозы в мышцах, что и приводит к развитию инсулинорезистентности. К механизмам, посредством которых инсулинорезистентность оказывает влияние на другие факторы риска метаболического синдрома, относят: переход избытка неэстерифицированных жирных кислот из перенасыщенных липидами инсулинорезистентных мышц в печень с развитием жирового гепатоза (жировое перерождение печени) и атерогенной дислипидемии; повышенная выработка ЛПОНП; предрасположенность к нарушению толерантности к глюкозе, которая может усугубиться в результате повышенного глюконеогенеза в инсулинорезистентной печени; повышение АД с вовлечением разнообразных механизмов.  В целом инсулинорезистентность усугубляется с повышением массы жировой ткани. Для диагностики инсулинорезистентности используют разнообразные методики. Эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест и глюкозотолерантный тест позволяют точно диагностировать это нарушение, однако их использование сопряжено с необходимостью пролонгированной инфузии инсулина либо многократными заборами крови, что в рутинной клинической практике нежелательно. Уменьшение выраженности инсулинорезистентности - привлекательная мишень для фармакологического воздействия при профилактике ССЗ у пациентов с метаболическим синдромом. В настоящее время с этой целью используют препараты двух классов - бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (сенситайзеры инсулина). Обе группы препаратов уменьшают инсулинорезистентность и благотворно влияют на различные метаболические факторы риска. Эффективность метформина у пациентов с избыточным весом и сахарным диабетом типа 2 изучали в исследовании UKPDS. Обнаружено снижение частоты сердечно-сосудистых событий и смертности за последующие 11 лет наблюдения. В исследованиях тиазолидиндионов выявлено, что прием росиглитазона ассоциирован с повышением риска ИМ, в то время как пиоглитазон снижал риск комбинированной конечной точки (ИМ, инсульт, смерть) в клиническом исследовании PROACTIVE. 45.Роль ожирения в патогенезе метаболического синдрома. Избыток жировой ткани в абдоминальной области, нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению, играют важную роль в развитии и прогрессировании инсулинрезистентности и связанных с ней метаболических расстройств. Увеличение объема жировых клеток сопровождается уменьшением плотности инсулиновых рецепторов на их поверхности и увеличением их инсулинрезистентности. Соответственно повышенное содержание инсулина ведет к усилению процесса синтеза жиров и блокированию их распада; с другой стороны, инсулинорезистентность жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, приводящей к накоплению свободных жирных кислот и глицерина. Свободные жирные кислоты в больших количествах поступают в воротную вену и в печень, что приводит к уменьшению связывания гепатоцитами инсулина, его деградации и развитию инсулинорезистентности в печени, к торможению супрессивного действия инсулина на глюкогенез, а также к системной гиперинсулинемии, в свою очередь способствующей развитию периферической инсулинорезистентности. Существует и еще ряд механизмов, посредством которых избыток свободных жирных кислот способствует нарастанию периферической инсулинорезистентности, накоплению триглицеридов , холестерина ЛПОНП, ЛПНП .

Ожирение является основной составляющей метаболического синдрома. Основными компонентами МС являются: абдоминальное ожирение, устойчивость клеток к инсулину, повышенное содержание инсулина в крови, нарушение усвоения глюкозы клетками, нарушение соотношения липопротеидов в крови, повышенное артериальное давление, повышение количества мужских гормонов в сыворотке крови у женщин. Для больных метаболическим синдромом характерна атерогенная дислипидемия – комбинация повышенных триглицеридов и низкой концентрации холестерина ЛПВП в сочетании с повышенным содержанием холестерина атерогенных фракций. Именно гипертриглицеридемия характерна для метаболического синдрома в его классическом понимании; вместе с тем, само по себе повышение содержания триглицеридов менее опасно, чем снижение ЛПВП и повышение общего холестерина , ЛПНП , ЛПОНП. Комплекс же данных изменений резко повышает риск сердечно-сосудитых заболеваний. 46.Лептиновая недостаточность в патогенезе метаболического синдрома, её причины и механизмы. Лептин - белковый гормон, секретируемый адипоцитами, продукт специфического «гена ожирения». Лептин регулирует чувство насыщения; предполагается, что его физиологическая роль состоит в поддержании обратной связи, с помощью которой центральная нервная система получает информацию о состоянии энергетических запасов в организме. При ожирении отмечается «лептинорезистентность», в связи с чем надежда на использование его для лечения ожирения не оправдались. Однако четкой связи между инсулинорезистентностью и секрецией лептина на настоящий момент не выявлено.

Нарушение обмена лептина, по аналогии с инсулином, приводит к развитию абсолютной (20% случаев) или относительной (80% случаев) лептиновой недостаточности.

Абсолютная лептиновая недостаточностьсвязана с генетическими дефектами лептина. К настоящему времени описаны 5 одиночных мутаций в гене лептина. Наблюдается низкий уровень лептина в крови.

Относительная лептиновая недостаточностьсвязана с генетическим дефектом рецепторов лептина в гипоталамусе, поэтому, несмотря на продукцию лептина, центр голода в гипоталамусе продолжает секрецию нейропептида Y. Количество лептина в крови превышает норму в 4 раза.

Лептиновая недостаточностьведет к развитию ожирению. Дефицит лептина в крови служит сигналом недостаточного запаса ТГ в организме, что увеличивает аппетит и в результате синтеза ТГ масса тела повышается. У этих больных наблюдается развитие сахарного диабетаIIтипа.

Вторичное ожирение— ожирение, развивающееся в результате какого-либо основного заболевания, чаще всего эндокринного. Наблюдается менее чем у 1% больных. 47.Роль артериальной гипертензии в патогенезе метаболического синдрома. Артериальная гипертензия В ряде случаев артериальная гипертензия может быть первичным звеном в патогенезе метаболического синдрома. Длительная плохо контролируемая артериальная гипертензия вызывает нарушения периферического кровообращения, что приводит к снижению чувствительности тканей к инсулину и, как следствие, к относительной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.

В результате хронической гипоксии во время сна отсутствуют ночные пики выделения соматотропного гормона, что способствует развитию инсулинорезистентности. В последнее десятилетие получило развитие учение о роли функции эндотелия в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Показано, что в патогенезе артериальной гипертензии, связанном с метаболическими нарушениями, эндотелиальная функция является интегральным аспектом синдрома инсулинорезистентности и способствует ее углублению, увеличению реактивности сосудов и дальнейшему формированию артериальной гипертензии. ИР повышает уровень инсулина плазмы, который, в свою очередь, находится в прямой связи с увеличением уровня катехоламинов и играет важную роль в патогенезе АГ за счет симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек.  ИР способствует развитию АГ преимущественно через активацию симпатоадреналовой системы, а увеличение фильтрации глюкозы клубочками почек приводит к усилению обратного всасывания глюкозы вместе с натрием в проксимальных канальцах нефрона. Это приводит к гиперволемии и повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов, вызывая спазм последних и повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).  Хроническая ГИ в ответ на систематически избыточное питание приводит к переполнению липидами (триглицеридами) жировой ткани и снижению числа рецепторов инсулина в качестве защитной реакции клетки, вследствие чего возникает ИР, гипер- идислипопротеидемия и гипергликемия с отложением липидов в стенке артерий. Появление в стенке артерий аномальных липидных отложений вызывает развитие реакций иммунологической защиты в самой сосудистой стенке. Этим может объясняться формирование пенистых клеток и морфологическое сходство процесса атероматоза с картиной асептического воспаления. Т.о. формируется «порочный круг», имеющий своим следствием развитие атеросклероза.  Повышенное ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает активацию ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) и формирование АГ.  Инсулин является прямым вазодилатирующим агентом, поэтому ИР сама по себе способствует повышению ОПСС.  Инсулининдуцируемая вазодилатация является полностью NO-зависимой. Определенный вклад в генез и становление АГ при МС вносит дисфункция эндотелия сосудов.  Одним из основных биохимических маркеров дисфункции эндотелия является дефицит оксида азота - NO (либо недостаточная его продукция, либо его инактивация). При ИР подавление инсулином глюкозо-стимулируемой экспрессии гена AT в клетках проксимальных канальцев почек не происходит, экспрессия гена растормаживается, и секреция AT усиливается. 48.Роль дислипидемии в патогенезе ранних и поздних стадий метаболического синдрома. Дислипидемия - один из основных признаков МС и фактор риска раннего развития атеросклероза. Она может быть как следствием, так и одной из причин развития инсулинорезистентности при снижении инсулинзависимого транспорта глюкозы. Гиперинсулинемия достоверно ассоциирована со специфическими изменениями липопротеинов: повышением уровня Апо-АI в составе липопротеинов, снижением индекса ЛПНП/Апо-В. Если сопоставить эти данные с метаболизмом липидов, то очевидно, что именно такой дисбаланс является наиболее атерогенным (исключение – врожденные дислипидемии). Патогенез дислипидемии при инсулинорезистентности сложен, включая в себя нарушения метаболизма как экзогенных, так и эндогенных липидов, будучи опосредованным дисфункцией аполипопротеинов мамбран, макрофагов, повреждением эндотелия и т.д. Инсулинорезистентность повышает мобилизацию свободных жирных кислот из жировой ткани, повышая выработку липопротеидов очень низкой плотности в печени; дальнейшая регуляция экспрессии липопротеинлипазы в этих условиях приводит к сокращению внутрисосудистого катаболизма богатых триглицеридами липопротеидов очень низкой плотности. В результате происходит окончательное повышение содержания триглицеридов, которые действуют как субстрат для переноса холестерина, опосредованного белком, переносящим эфиры холестерина от ЛПВП. Этот процесс благоприятствует выработке ЛПНП и «дефектных», богатых триглицеридами ЛПВП со сниженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Действуя однонаправлено, эти изменения способствуют усиленному отложению холестерина в артериальной стенке, что способствует атерогенезу.