|
Основные отличия антигенов от РАМР |
|||
признаки |
|
антигены |
|
РАМР |
|
|
|||
|
|
|
|
|
наличие у человека |
|
да |
|
нет |
|
|
|
|
|
особенности строения |
|
имеют индивидуальное |
|
строение сходно у группы ор- |
|
строение |
|
ганизмов |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
жизненно важные |
|
нет |
|
да |
структуры |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
генетическая стабиль- |
|
нет: |
|
да (относительно редко мути- |
ность |
|
- антигенный дрейф, |
|
|
|
|
руют) |
||
|
|
- антигенный шифт |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АНТИГЕНЫ
как биологические как участники иммунологических реакций маркеры
определяют индивииммуногенность - споантигенная специфичность - сподуальность каждого собность индуцировать собность к взаимодействию со организма иммунный ответ строго определенным антителом,
либо BCR, либо TCR
ГАПТЕНЫ
ПОЛНЫЕ АНТИГЕНЫ
18
Классификация эпитопов 1. Линейные или секвенционные эпитопы представляют собой линейную по-
следовательность аминокислот, т.е. первичную структуру протеинов. Так как белки имеют сложную пространственную конфигурацию, они должны быть подготовлены к участию в иммунологических реакциях. Для этого клетки нашего организма разрушают третичную или четвертичную структуру белкового антигена в лизосоме на маленькие пептиды, которые распознаются рецепторами лимфоцитов.
Пример линейных эпитопов. Клетка помещает линейный антиген (обозначены красным цветом) в молекулу МНС (major histocompatibility complex; на рисунке обозначен фиолетовыми и синими линиями). В таком виде антиген распознается Т-клеточным рецептором.
2. Конформационные ─ эптопы, образованные крупными полимерами, имеющими сложную пространственную организацию (третичная и четвертичная структура белков, крупные полисахаридные молекулы и т.д.). Мономеры антигена, контактирующие с рецептором, могут не следовать друг за другом.
Пример конформационных эпитопов. Показана 3D-модель F протеина респираторно-синцитиального вируса. Протеин встроен в оболочку вируса. Овалами показаны участки контакта антигенраспознающих участков нейтрализующих антител, специфичных к F протеину. Цвет овала кодирует эффективность нейтрализации протеина антителами: красный - максимальная, бежевый - средняя, желтый - слабая (Graham et al., 2015).
19
I.Классификация антигенов по происхождению:
1.Антигены микробного и паразитарного происхождения
2.Растительные антигены
3.Антигены тканей животных и человека
-ксеноантигены (гетерологичные; антигены тканей и клеток, отличающиеся на видовом уровне, например, такие антигены есть у донора и реципиента, когда они принадлежат разным видам)
-аллоантигены (гомологичные; антигены тканей и клеток, отличающиеся на внутривидовом уровне, т.е. когда донор и реципиент принадлежат к генетически неидентичным индивидам одного и того же вида)
-изоантигены (изогенные, изологичные; у генетически идентичных индивидов, например, как у однояйцевых близнецов)
-сингенные антигены (донор и реципиент принадлежат к одной и той же инбредной линии животных)
-эмбриоспецифические
-опухолеспецифические
4.Аутоантигены (антигены собственных клеток организма)
5.Синтетические антигены - не встречаются в естественных условиях, являются, например, продуктом химической промышленности
6.Аллергены (антигены, вызывающие повышенную реактивность)
II. Классификация по происхождению относительно клетки человека:
1.Эндогенные антигены - антигены, образованные клетками человека (антигены тканей человека, опухолевые антигены, вирусные антигены и т.д.),
2.Экзогенные антигены - антигены, образованные другими клетками, не принадлежащими организму человека (бактериальные, протозойные, растительные антигены
ит.д.)
20
4. Рецепторы для распознавания паттернов и антигенов
recipere (лат.) - получать, узнавать
Клеточный рецептор ─ молекула на поверхности клетки, клеточного органоида или в цитоплазме клетки, передающая сигнал внутрь клетки или клеточной органеллы после специфического взаимодействия с молекулой определенного химического вещества ─ лиганда. По химической природе клеточные рецепторы являются белками. Связывание лиганда вызывает изменение пространственной конфигурации рецептора и тем самым переводит его в рабочее состояние. Функция рецептора нередко реализуется при помощи вторичных посредников или трансмембранных ионных токов.
Классификация клеточных рецепторов
мембранные
Чаще всего это трансмембранные белки; функция: распознавание внешних сигналов. Распознающие участки двух соседних клеток могут обеспечивать сцепление клеток, связываясь друг с другом. Благодаря этому клетки ориентируются и создают ткани в процессе дифференцировки.
метаботропные ионотропные
Связаны с системами внут- |
Как правило, это мембранные |
|
риклеточных |
посредников; |
каналы, открываемые или за- |
изменения их конформации |
крываемые при связывании с |
|
при связывании с лигандом |
лигандом. Возникающие при |
|
приводит к запуску каскада |
этом ионные токи вызывают |
|
биохимических |
реакций, в |
изменения трансмембранной |
конечном счете, изменению |
разности потенциалов и из-за |
|
функционального состояния |
этого, возбудимости клетки, а |
|
клетки. |
|
также меняют внутриклеточ- |
1. рецепторы, связанные с |
ные концентрации ионов, что |
|
G-белками; |
|
может вторично приводить к |
2. рецепторы, |
обладающие |
активации систем внутрикле- |
внутренней тирозинкиназ- |
точных посредников. |
|
ной активностью. |
|
|
внутриклеточные
Как правило, это факторы транскрипции или белки, взаимодействующие с ними.
21
4.1. Паттернраспознающие рецепторы, изменяющие функциональное состояние клеток
Молекулы клеток, предназначенные для распознавания паттернов, называются паттернраспознающие рецепторы (pattern recognition receptors, PRR). Среди первооткрывателей этой группы молекул кроме Ч. Дженуэя следует называть Кристиану Ньюсляйн-Вольгард, Жюля Хоффмана, Брюса Бётлера и Руслана Меджитова.
Кристиана Нюсляйн-Вольгард |
|
Жюль Хоффманн |
|
|
Брюс Бётлер |
|
1941 |
|
|
1957 |
|
1942 |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Кристиана Нюсляйн-Вольгард исследовала мута- |
|
Через 10 лет после открытия гена toll Жюль Хффман обна- |
|||
ции у мушек-дрозофил в Институте Макса Планка в |
|
ружил, что этот ген не только контролирует дорзовентраль- |
|||
Тюбингене. В 1985 она наблюдала странную личин- |
|
ную поляризацию тела мушек-дрозофил, но и участвует в их |
|||
ку мушки, у которой была недоразвита вентральная |
|
иммунной защите. Без Toll мушки погибали от грибковой |
|||
часть тела. Спонтанный комментарий учёной к это- |
|
инфекции (Hansson et al., 2015). |
|
|
|
му наблюдению прозвучал так: “Das war ja toll!”, что |
|
Чуть позднее, в 1998 году при изучении мутаций у мышей |
|||
означало “Как это странно!” А словом toll мадам |
|
Брюс Бётлер обнаружил у животных ген, кодирующий рецеп- |
|||
Вольгард назвала ген, ответственный за обнаружен- |
|
тор, связывающий липополисахарид ‒ полимер бактериально- |
|||
ную мутацию. |
|
го происхождения и, как известно сейчас, типичный предста- |
|||
Белковый продукт гена toll участвует в дорзовен- |
|
витель PAMP. |
|
|
|
тральной поляризации тела у дрозофил. Это один из |
|
Жюль Хоффманн и Брюс Бётлер награждёны Нобелевской |
|||
генов, контролирующих ранние этапы эмбриогенеза |
|
премией по физиологии и медицине 2011 года (1/2 премии) |
|||
(Hansson et al., 2015) |
|
«…за работы по изучению активации врождённого иммуни- |
|||
В 1995 Нобелевская премия по физиологии и ме- |
|
тета». Вторая половина награды присуждена Ральфу Стейн- |
|||
дицине была присуждена совместно трём учёным: |
|
ману «…за его открытие дендритных клеток и их роли в адап- |
|||
Эдварду Б. Льюису, Кристиане Нюсляйн-Вольгард и |
|
тивном |
|
иммунитете» |
|
Эрику Ф. Вишаусу "…за их открытие, касающееся |
|
(http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/ |
|||
генетического контроля ранних этапов эмбриогене- |
|
). |
|
|
|
за" |
|
|
|
|
|
(http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laure ates/1995/ ).
Под названием «паттернраспознающие рецепторы» объединены несколько сотен молекул. На основании их структурных особенностей, например, наличии у рецепторов определённых доменов или локализации рецепторов в клетке, различные PRR объединяют в семейства (см. таблицу 1).
22
Таблица 1. Классификация паттернраспознающих рецепторов, активирующих воспалительный ответ, с указанием некоторых известных лигандов
(согласно 7 изданию «Fundamental immunology» 2013 года)
семейство рецепторов |
подсемейства |
отдельные представители |
лиганды рецепторов |
функции рецепторов |
I. Расположенные на мембранах клетки |
|
|
|
|
TLR (Toll-like receptors, |
на плазматической |
TLR1, |
бактериальные липопетиды, |
одной из основных |
рецепторы, похожие на |
мембране клетки, |
TLR2, |
липопротеины, |
реакций клетки на |
молекулу Toll), |
паттернраспознающая |
TLR6; |
липотейхоевые кислоты, |
распознавание |
у человека обнаружено |
часть обращена в |
TLR10 (Guan Y. et al., 2010) |
липоарабиноманнан |
паттернов через эти |
10 рецепторов этого |
экстрацеллюлярное |
образование димеров влияет на |
микобактерий, зимозан, |
рецепторы будет |
семейства |
пространство |
специфичность |
гликозилфосфоинозитол, |
синтез |
|
|
|
триацилированные и |
провоспалительных |
|
|
|
диацилированные |
цитокинов IL-6, TNF-α |
|
|
|
липопептиды |
и IL-1β |
DAMP верискан
|
TLR4, работает в виде димера, с 3-мя |
LPS, F протеин |
|
|
вспомогательными молекулами: MD2 |
респираторно- |
|
|
(Myeloid differentiation protein 2, |
синцитиального вируса, |
|
|
белок 2 миелоидной |
металл никель |
|
|
дифференцировки), LBP |
|
|
|
(Lipopolysaccharide binding protein, |
DAMP's: HMGB1 (high- |
|
|
липополисахаридсвязывающий |
mobility group protein-1), |
|
|
белок), CD14 (существует в |
белки теплового шока, |
|
|
растворимой или мембранной форме). |
фрагменты гиалуронана, |
|
|
Функция CD14 по-видимому |
тенасцин С |
|
|
заключается в концентрации LPS и |
|
|
|
передаче к MD2. |
|
|
|
TLR5 |
бактериальный флагеллин |
|
на мембране эндосом |
TLR3 |
двуцепочечная РНК (в |
одним из результатов |
(внутри клетки; |
|
основном вирусная) |
проведения сигнала в |
паттернраспознающая часть обращена в полость эндосомы,
сигнальная часть ‒ в TLR7 цитоплазму)
TLR8
TLR9
CLRs (C-Type Lectin Receptors, лектиновые |
Dectin-1 |
рецепторы С-типа). Буква «С» означает, что |
|
связывание лигандов этими белками зависит от |
|
присутствия кальция |
|
|
CLEC-2 |
|
DNGR-1 |
DC-SIGN
|
клетку через эти |
DAMP's: двуцепочечная |
рецепторы будет |
РНК некротических клеток |
синтез клеткой |
вирусные (PAMP) и |
интерферонов I типа |
человеческие (DAMP) |
|
одноцепочечные РНК |
|
одноцепочечные РНК |
|
вирусные и бактериальные |
|
двуцепочечные ДНК |
|
(PAMP) и ДНК хозяина в |
|
составе иммунных |
|
комплексов (DAMP) |
|
β-1,3-связанные глюканы в |
активирует |
клеточной стенке грибов, |
экспрессию генов |
некоторых бактерий и |
воспаления, сборку |
растений |
инфламмасомы |
ВИЧ |
NLRP3 и синтез IL-1β; |
лиганд, спрятанный внутри |
стимулируют |
живых клеток и который |
фагоцитоз |
экспонируется при смерти |
|
клетки |
|
манноза и фукоза на |
активирует NF-κB |
патогенах: ВИЧ, вирус |
|
кори, вируса Денге, |
|
микобактериях |
|
семейство рецепторов |
подсемейства |
отдельные представители |
лиганды рецепторов |
функции рецепторов |
II. Расположенные в цитоплазме клетки, паттернраспознающая и проводящая сигнал части молекулы находится в цитоплазме |
||||
NLR (NOD (Nucleotide |
NLRB (Nod-like receptor |
|
флагеллин |
|
Oligomerization |
with BIR (Baculo Virus |
|
|
|
Domain)-Like |
Repeat) domain), NAIP |
|
|
|
Receptors, рецепторы |
(NLR family apoptosis |
|
|
|
похожие на белки, |
inhibitory protein) |
|
|
|
олигомеризующиеся |
NLRC (Nod-like receptor |
NOD1 |
продукт разрушения |
синтез хемокинов, |
при связывании |
with CARD (caspase |
|
пептидогликана ‒ ieDAP |
антимикробных |
нуклетидов) |
recruitment domain)) |
|
(Diaminopimelic acid, |
пептидов и |
|
|
|
диаминопимелиновая |
интерферонов I типа, |
|
|
|
кислота), больше |
запуск образования |
|
|
|
встречается у грам- |
аутофагосомы |
|
|
|
отрицательных бактерий |
|
|
|
NOD2 |
продукт разрушения |
|
|
|
|
пептидогликана ‒ MDP |
|
|
|
|
(Muramyl Dipeptide, |
|
|
|
|
мурамилдипептид) |
|
|
|
NLRC4 (=IPAF) |
флагеллин/NAIP (протеин, |
|
|
|
|
ингибирующий апоптоз |
|
|
|
|
нейронов) |
|
|
NLRP (Nod-like |
NLRP1 |
anthrax lethal toxin |
образование |
|
receptor with Pyrin |
|
(сибиреязвенный летальный |
инфламмасомы ( при |
|
domain) |
|
токсин) |
кооперации с другими |
|
|
NLRP3 |
секретируемый Plasmodium |
PRR, например, TLR), |
|
|
|
falciparum гемазоин |
что запускает |
|
|
|
(hemazoin), выход калия из |
продукцию IL-1β и IL- |
|
|
|
клетки, IAPP (islet amyloid |
18 в клетке |
|
|
|
polypeptide), мочевая |
|
|
|
|
кислота, диоксид кремния, |
|
|
|
|
асбест, кристаллы |
|
|
|
|
холестерина, бета-амилоид |
|
PYHIN (pyrin and HIN (hematopoietic interferon- |
AIM2 (absent in melanoma 2) |
ДНК |
запускает образование |
|
inducible nuclear antigens) domain-containing |
|
|
инфламмасомы |
|
protein) family of proteins |
|
IFI16 (Gamma-interferon-inducible |
|
|
|
|
protein Ifi-16) |
|
|
RLRs (Retinoic Acid-Inducible Gene I-Like |
RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) |
Receptors, относятся к РНК-хеликазам |
|
|
Mda5 (melanoma differentiation |
|
associated factor 5) |
LGP2 (laboratory of genetics and physiology 2)
PKR (протеинкиназа R, серин/треониновая протеинкиназа)
2′-5′-oligoadenylate synthase (2′-5′-олигоаденилатсинтаза)
DAI (DNA-dependent activator of IFN-regulatory factor, ДНК-зависимый активатор интерферон-регулируемого фактора)
RNA polymerase III (РНК полимераза III)
РНК, сдержащие 5′- трифосфорилированные концы и полиуридиновые мотивы у вирусов
двуцепочечная РНК
ДНК
ДНК
в ответ на распознавание вирусной РНК индуцируют продукцию интерферонов 1 типа и других противовирусных генов вспомогательная молекула, регулирует проведение сигнала от
RIG-I и Mda5
блокирует синтез собственных белков клетки и синтез вирусных белков, индуцирует апоптоз заражённых вирусом клеток синтезирует олигоаденилат из двуцепочечной РНК, который активирует фермент RNAseL. Этот фермент
разрушает вирусную и рибосомальную РНК инициирует синтез интерферонов I типа переводит вирусную ДНК в РНК, которая распознаётся RIG-I