Внепеченочные проявления синдрома холестаза, фотография ребенка м.

Нарушение процессов всасывания
Отставание в физическом развитии
Признаки дефицита жирорастворимых витаминов: •                                                         Остеопороз •                                                         Нейропатия •                                                         Ксерофтальмия •                                                         Коагулопатия
Кожный зуд
Ксантомы, атеросклеротические изменения сосудов.

 

У новорожденных и детей первых месяцев жизни синдром холестаза является одним из ранних признаков широкого спектра заболеваний печени и желчевыводящих протоков. В генезе заболеваний лежит несостоятельность тех или иных структур гепатобилиарной системы, являющихся неотъемлемым звеном сложной системы образования и экскреции желчи. Эти дефекты могут быть генетически детерминированными или возникать под действием  экзогенных факторов. В таблице 3 представлены заболевания гепатобилиарной системы в зависимости от уровня первичного поражения.

                                                                                              Таблица 3.

 

Первичное поражение клеток печени характерно для большинства гепатотропных инфекционных возбудителей, кроме того может наблюдаться при эндокринных и метаболических нарушениях, а также как проявление токсического действия лекарственных препаратов и осложнение длительного полного парентерального питания.

Гепатит, протекающий с синдромом холестаза, у новорожденных детей может быть вызван широким спектром инфекционных агентов: герпес-вирусом, цитомегаловирусом, энтеровирусами, вирусом краснухи, Эпштейна-Барра, гепатита В и С, возбудителем токсоплазмоза, листериоза, сифилиса и бактериальными агентами. В большинстве случаев неонатальный гепатит, вызванный вышеуказанными возбудителями, является одним из проявлений генерализованной инфекции. Выявление признаков инфекционного процесса и характерного для той или иной инфекции симптомокомплекса является необходимым условием для диагностики гепатита. Исключение составляют вирусные гепатиты В и С, при которых могут отмечаться изменения только печени. Однако у новорожденных детей гепатиты В и С встречаются редко.

Механизм патологического действия включает непосредственное повреждающее действие гепатотропных возбудителей с развитием специфического воспаления гепатобилиарной системы. При неонатальном гепатите синдром холестаза сочетается с биохимическим синдромом цитолиза и нарушением белок-синтетической функции печени. Характерно повышение неспецифических показателей воспаления в общем и биохимическом анализах крови. Наиболее объективным доказательством неонатального гепатита являются результаты морфологического исследования биоптата печени, при котором выявляются типичные для каждой инфекции признаки. Исследования, выявляющие возбудителя и/или антитела к нему подтверждают диагноз.

В настоящее время особенный интерес представляет ЦМВ инфекция. Инфицирование плода на ранних сроках внутриутробного развития может быть одной из причин формирования пороков и/или аномалий развития, в том числе пороков желчевыводящей системы в виде атрезии внепеченочных желчных протоков или гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. При этом ребенок рождается с признаками врожденных пороков и не имеет проявлений гепатита. Нередко встречаются бессимптомные варианты течения, при которых отсутствуют изменения гепатобилиарной системы. В 10-15% случаев клинически не выраженной инфекции могут развиваться поздние проявления, такие как сенсорная глухота, трудности в обучении, а также минимальные мозговые дисфункции. Синдром острой врожденной ЦМВИ (цитомегалия, инклюзионная болезнь) встречается редко и является следствием инфицирования на поздних сроках внутриутробного развития. Типичными для данного синдрома являются: низкая масса тела при рождении, геморрагическая сыпь, тромбоцитопения, анемия, желтуха, гепатоспленомегалия, микроцефалия, нефрит и хориоретинит. Развитие специфического гепатита при этой форме отмечается менее чем в 50% случаев, тогда как чаще выявляется неспецифическая реакция со стороны печени. Диагноз устанавливается на основании выше перечисленного симптомокомплекса, клинико-биохимических признаков гепатита, а также результатов пункционной биопсии печени. Патогномоничным гистологическим признаком гепатита ЦМВ-этиологии является выявление гигантских клеток с ЦМВ включениями - клеток «совиный глаз» (рис. 1).

 

 

Рис. 1. Гистологическое исследование биоптата печени при ЦМВ-гепатите.

 

Среди метаболических заболеваний манифестирующих в течении первых месяцев жизни и проявляющихся синдромом холестаза следует отметить галактоземию, фруктоземию, тирозинемию, болезнь Нимана-Пика (тип С), дефицит-a-1-антитрипсина, неонатальный гемохроматоз и некоторые типы митохондриальной недостаточности с вовлечением ферментов цепи переноса электронов. В основе этих нарушений лежит генетически обусловленный дефект ферментной системы, приводящий к накоплению существующих в норме соединений, а также промежуточных продуктов их метаболизма, обладающих токсическим эффектом на клетки различных органов и являющихся ключевым патогенетическим фактором.

Наиболее часто встречается галактоземия, которая является наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, связанным с 9 хромосомой и включает патологические изменения со стороны печени, почек, ЦНС и глаз. Это заболевание встречается с частотой 1: 50.000 (1:18.000 -1:180.000) живорожденных новорожденных. Первые признаки заболевания появляются в период от нескольких часов до нескольких дней после начала энтерального питания молоком или смесью, содержащей галактозу. В основе этого заболевания лежит дефицит фермента галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы, приводящий к накоплению галактозы и галактоза-1-фосфата. Галактоза превращается в галактитол, ответственный за развитие катаракты. Галактоза-1-фосфат значительно снижает синтез энергетических соединений (АТФ, ГТФ, ЦТВ), а также активность ферментов, принимающих участие в глюконеогенезе и синтезе глюкозы из гликогена, вызывая гипогликемию. Эти изменения вызывают тяжелые метаболические нарушения в клетках печени, головного мозга, почек и глаз, способствуют гемолизу эритроцитов. Галактоза-1-фосфат превращается в галактонат и галактонолактон. Эти метаболиты обладают непосредственным гепато-, нефро- и нейротоксическим действием. Описанные изменения лежат в основе характерного для галактоземии симптомокомплекса в виде нарушения общего состояния ребенка, проявляющегося срыгиваниями, рвотой, расстройством стула и др., признаками гемолитической анемии, патологическими изменениями со стороны печени в виде синдрома холестаза, синдрома цитолиза и нарушения синтетической функции. Первым клиническим признаком изменений со стороны ЦНС является внутричерепная гипертензия. Отмечаются также нарушения канальцевой функции почек и формирование катаракты. Подтверждением диагноза служит высокий уровень галактозы в крови, а также дефицит фермента галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы.

Характерной особенностью вышеперечисленных метаболических заболеваний также являются патологические изменения со стороны различных органов. Внепеченочные признаки часто предшествуют клинико-лабораторным проявлениям холестаза. Во всех случаях выявляются патологические изменения ЦНС, почек и глаз. У этих больных отмечаются раздражительность, выраженные срыгивания и рвота, плохая прибавка массы тела, частый жидкий стул, клинические эквиваленты гипогликемии и ряд других признаков. При неонатальном гемохроматозе и митохондриальной недостаточности отмечается клиническая симптоматика полиорганной недостаточности. При фруктоземии существует связь между введением в рацион продуктов, содержащих фруктозу или сахарозу и появлением первых признаков заболевания. Особенностью тирозинемии является «капустный запах» и фотофобия, связанная с развитием кератита. При метаболических нарушениях, так же как и, при инфекционных заболеваниях, существует характерный для каждого заболевания симптомокомплекс, играющий ведущую роль в диагностике. Результаты биопсии печени, а также специфические исследования, выявляющие соответствующие дефекты, подтверждают диагноз.

Гистологические признаки имеют особое значение при болезни Нимана-Пика (тип С) и при неонатальном гемохроматозе. При болезни Нимана-Пика типе С вследствие дефицита фермента кислой сфингомиелиназы, участвующей в эстерификации эндогенного холестерина отмечается его накопление в лизосомах макрофагов, что оказывает на них повреждающее действие. При гистологическом исследовании макрофаги, переполненные липидами, выглядят в виде «пенистых» клеток (рис. 2). При неонатальном гемохроматозе диагностическое значение имеет накопление железа в клетках печени, тогда как в норме накопление железа осуществляется в Купферовских клетках.

Рис. 2. Гистологическое исследование биоптата печени при болезни Нимана-Пика, тип С.

 

Дефицит-a-1-антитрипсина отличается от описанных метаболических нарушений. Единственным его проявлением в неонатальном периоде является синдром холестаза; общее состояние ребенка, как правило, не страдает, патологические изменения в легких развиваются значительно позже, после 3-5 лет жизни. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, связанный с нарушением одной аминокислотной цепочки гена, локализующегося в 14 хромосоме.

Конформационные изменения a1-антитрипсина (a1-АТ) обуславливают его соединение с соответствующими ферментами. В связи с этим, те или иные структурные нарушения способствуют ослаблению или потере связывающей способности. Фенотипические варианты a1-АТ отражают скорость его миграции в электрическом поле при pH между 4 и 5. Нормальный белок мигрирует в промежуточной, средней позиции и обозначается М (medium), белок, мигрирующий более медленно, обозначают Z или S (slow). В редких случаях отмечается нулевой фенотип - null, при котором полностью отсутствует белок. Наличие двух пар генов предполагает 6 основных вариантов фенотипа, отличающихся степенью выраженности дефицита: MM-100%, MS-75%, MZ-57%, SS-52%, SZ-37%, ZZ-16%. При Z-варианте отмечается замена глутамина на лизин в 342 положении, при S варианте глутамина на валин в 264 положении. Кроме того, при ZZ типе наряду с изменением аминокислотной последовательности имеет место нарушение эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, что приводит к нарушению образования боковых углеводородных цепей. В связи с этим только 15% синтезированных полипептидов секретируется в плазму крови, тогда как 85% откладывается в эндоплазматическом ретикулуме, образуя глобулярные включения. Накопление белковых гранул при ZZ фенотипе является ведущим патогенетическим фактором патологических изменений печени. При S варианте отсутствуют патологические изменения гепатобилиарной системы, a-1-АТ не накапливается в клетках печени, однако он имеет нестабильную структуру и подвергается частичному внутриклеточному протеолизу, что обуславливает его сывороточный дефицит. Примерно в 21-50% случаев при неонатальном холестазе, обусловленном дефицитом a1-АТ по ZZ фенотипу, отмечается развитие ювенильного цирроза печени. Наиболее типичным бронхолегочным проявлением заболевания, встречающимся при любом фенотипе у детей старше 3-5 летнего возраста, является эмфизема легких, однако дефицит a1-АТ играет важную роль в патогенезе и других хронических заболеваний легких и, прежде всего бронхиальной астмы. Ориентировочным тестом, свидетельствующим о дефиците a-1-антитрипсина, является низкий сывороточный уровень a-1-глобулина. Подтвердить диагноз позволяет низкий уровень a-1-АТ наряду с выявлением характерных гистологических признаков в виде ШИК положительных включений, устойчивых к ферментативному перевариванию и располагающихся преимущественно в перипортальных зонах (рис. 3).

Рис. 3. Гистологическое исследование биоптата печени при  дефиците a-1-АТ.

 

Канальцевая мембрана гепатоцита несет на своей поверхности транспортные системы, отвечающие за экскрецию различных компонентов желчи, органических и неорганических веществ, а также большинства ксенобиотиков. В генезе формирования синдрома холестаза играет роль генетически детерминированные дефекты 3-х транспортных систем канальцевой мембраны гепатоцита, лежащих в основе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (ПСВХ) 3-х типов (табл. 4). Наиболее часто встречается ПСВХ 1-го типа или болезнь Байлера, в основе которой лежит дефицит II-типа АТФ-азы, играющей ключевую роль в экскреции обоих первичных желчных кислот через канальцевую мембрану гепатоцита. При 11 типе ПСВХ отмечается нарушение экскреции преимущественно одной, хенодезоксихолевой кислоты через канальцевую мембрану гепатоцита, связанное с отсутствием на ее поверхности П-гликопротеина.

Таблица 4.