5.1.9. Болезни с нетрадиционным типом наследования

Как отмечалось выше, в последние годы обнаружен ряд новых закономерностей наследования признаков (нормальных и патологических), не соответствующих менделевским. К ним относятся: геномный импринтинг, экспансия триплетных повторов, митохондриальные болезни.

Совсем недавно у человека обнаружены однородительские дисомии. В норме ребенок наследует по каждой паре хромосом: одну хромосому от отца, другую - от матери. У индивидов с этим типом

наследования число хромосом по всем парам нормальное, однако одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Наиболее частый механизм возникновения однородительской дисомии у человека - редукция трисомии: в процессе гаметогенеза за счет нерасхождения хромосом возникает дисомия в гамете по определенной хромосоме, что при оплодотворении приводит к трисомии. По неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления, а у зародыша останутся две хромосомы одного родителя. Следует отметить, что в целом частота возникновения однородительской дисомии материнского происхождения в 3 раза чаще отцовской. Если бы две копии генов, получаемых потомками от матери или от отца, функционировали в клетках одинаково, то никаких серьезных последствий в организме эти нарушения не вызывали бы. Однако оказалось, что некоторые хромосомы несут отдельные гены, экспрессия которых определяется полом передавшего их родителя. Это явление получило название феномена геномного импринтинга (от imprint - отпечаток).

Под геномным импринтингом понимают эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется (проявляется) только один из двух аллелей - отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия генов. Второй аллель, вследствие наличия на нем некоего отпечатка, импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется.

Такой способ регуляции генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в геном потомков и приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца.

У человека известно уже около 40 таких генов, и предполагается, что их число может достигать 200-500. Основную роль в процессе геномного импринтинга играет метилирование цитозиновых оснований ДНК с образованием 5-метилцитозина, способствующее выключению экспрессии генов с модифицированными нуклеотидами.

Так, известно, что в проксимальном участке хромосомы 15 имеются близко сцепленные, но противоположно импринтированные локусы, отвечающие за возникновение двух фенотипически разных синдромов - Прадера-Вилли и Энгельмана. Для синдрома

Прадера-Вилли, фенотипически проявляющегося умственной отсталостью, мышечной гипотонией, выраженным ожирением, гипогонадизмом, низким ростом и акромикрией, установлен кандидатный ген, ответственный за синтез полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина (SNRPN). Этот ген активно экспрессируется исключительно на отцовской хромосоме 15. Кандидатным геномом синдрома Энгельмана (синоним - синдром «счастливой куклы»), характеризующегося неадекватной счастливой улыбкой и глубокой умственной отсталостью с резкими кукольными судорожными движениями, является убиквитин - белковый лигазный ген (ИВЕЗА) E6-AP, который экспрессируется главным образом на материнской хромосоме 15.

Синдром Прадера-Вилли развивается при делеции участка 15 хромосомы отца (нет участка, который экспрессируется на отцовской хромосоме) или однородительской дисомии 15 хромосомы материнского происхождения (в этом случае гены импринтированы - выключены или подавлены).

Синдром Энгельмана («счастливой куклы») развивается при делеции участка 15 хромосомы матери или при однородительской дисомии 15 хромосомы отцовского происхождения.

В случае однородительской дисомии отсутствует потеря хромосомного материала, но нарушается нормальное метилирование ДНК, а следовательно, и транскрипция генов критического района, поэтому такое функциональное состояние равнозначно делеции.

В начале 1990-х гг. у человека был обнаружен новый тип мутаций, который до сих пор не зарегистрирован ни у одного вида млекопитающих. Он получил название динамических мутаций или мутаций экспансии (см. выше).

Общие характеристики этого класса болезней следующие:

1. Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов представляют собой нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением.

2. Отмечается прямая корреляция между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинической картины.

3. Для болезней экспансии характерна генетическая антиципация - возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях, что связано с тенденцией к возрастанию числа повторов у потомков.

Первое заболевание, при исследовании которого в 1991 г. был открыт феномен экспансии - синдром фрагильной (ломкой)

Х-хромосомы, или синдром Мартин-Белл. Проявления синдрома Мартин-Белл: умственная отсталость, аутизм, макроорхидизм (у взрослых), удлиненное лицо, прогнатия - выступающий подбородок, оттопыренные уши, пронзительная смешная речь, аномалии соединительной ткани, нарушение поведения.

Сейчас открыта целая группа болезней экспансии тринуклеотидных повторов.

Утверждение, что весь генетический материал человека находится в составе хромосом, не совсем верно, поскольку есть одно исключение - митохондриальный геном. Митохондриальная ДНК (мтДНК) представляет собой небольшую кольцевидную молекулу длиной 16 569 пар оснований. В отличие от ДНК ядерного генома она не связана с белками, имеет очень высокую «плотность генов» ввиду отсутствия интронов, содержит 13 генов, кодирующих белки (3 субъединицы цитохром-С-оксидазы, 6 компонентов АТФазы и др.), 22 гена транспортных РНК (тРНК) и 2 гена рибосомальных РНК. На рисунке 5-11 представлена схема структуры мтДНК и приведены примеры митохондриальных болезней, которые являются следствием мутации мт-генов. Эти болезни передаются только по материнской линии.

Наследование признаков, передаваемых через ДНК митохондрий, и связь мутаций мтДНК с болезнями человека были впервые показаны в 1988 г. С тех пор обнаружено большое число мутаций мтДНК, лежащих в основе целого ряда нейродегенеративных заболеваний, некоторых МФЗ, митохондриальных миопатий.

Примеры таких заболеваний:

•  синдром MELAS, развивающийся в связи с мутацией в гене лейциновой тРНК митохондрий и проявляющийся митохондриальной энцефаломиопатией, лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами. Вначале развивается сахарный диабет 2 типа с инсулинорезистентностью, который переходит в сахарный диабет 1 типа с инсулинонедостаточностью и наличием аутоантител к антигенам островков поджелудочной железы;

•  наследственная нейроофтальмия Лебера (характеризуется билатеральной потерей зрения);

•  синдром MERRF (характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервной и мышечной ткани, что проявляется судорогами, атаксией, миопатией, потерей слуха);

•  летальная инфантильная дыхательная недостаточность и др.

Рис. 5-11. Структура митохондриального генома и примеры митохондриальных болезней: APDP - болезнь Альцгеймера/болезнь Паркинсона; DEAF - нейросенсорная потеря слуха; LHON - наследственная нейроофтальмия Лебера; LDYT - LHON и дистония; MELAS - митохондриальная миотония, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз и приступы судорог; MERRF - миоклональная эпилепсия в сочетании с необычно красными мышечными волокнами; NARP - нейропатия, атаксия и пигментный ретинит; PEM - летальная прогрессирующая энцефаломиопатия

К болезням с нетрадиционным типом наследования относят такие феномены как митохондриальные болезни, геномный импринтинг, однородительские дисомии, экспансия тринуклеотидных повторов.

1. Митохондриальные болезни. - наследуются по материнской линии.

Наследование признаков, передаваемых через ДНК митохондрий, и связь мутаций митохондриальной ДНК с болезнями человека было впервые показано в 1988 году. С тех пор обнаружено большое число мутаций мтДНК, лежащих в основе целого ряда нейродегенеративных заболеваний, некоторых МФЗ, митохондриальных миопатий.

Примеры:

• наследственная нейроофтальмия Лебера (характеризуется билатеральной потерей зрения).

• синдром MERRF (характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервной и мышечной ткани, что проявляется судорогами, атаксией, миопатией, потерей слуха).

• летальная инфантильная дыхательная недостаточность и др.

1. Болезни экспансии тринуклеотидных повторов.

Это новый класс наследственных болезней, в основе развития которых лежит единый механизм – динамическая мутация, которая представляет собой разное возрастание (экспансия) числа копий тринуклеотидных повторов в последующих поколениях родословной, и сопровождается возникновением заболевания при превышении некоторого порогового числа этих повторов.

Общие характеристики этого класса болезней следующие:

- Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов представляют собой нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением.

- Отмечается прямая корреляция между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинической картины.

- Для болезней экспансии характерна генетическая антиципация – возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях, что связано с тенденцией к возрастанию числа повторов у потомков.

Первое заболевание, при исследовании которого в 1991 году был открыт феномен экспансии – синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, или синдром Мартин-Белл. Проявления: умственная отсталость, аутизм, макроорхидизм (у взрослых), удлиненное лицо, прогнатия, оттопыренные уши, пронзительная смешная речь, аномалии соединительной ткани, нарушение поведения.

Сейчас открыта целая группа болезней с экспансией тринуклеотидных повторов.

1. Болезни геномного импринтинга и однородительские дисомии.

Под геномным импринтингом понимают эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется только один из двух аллелей – отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия генов. Второй аллель, вследствие наличия на нем некоего отпечатка, импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется. Такой способ регуляции генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в геном потомков.

Явление геномного импринтинга можно отчетливо представить при разборе другого явления – однородительские дисомии (недавно открытого).

У индивидов с однородительскими дисомиями нормальное число хромосом по всем парам. Однако, одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя.Происходит это следующим образом:возникшая в процессе гаметогенеза дисомия в гамете по определенной хромосоме за счет нерасхождения хромосом при оплодотворении приводит к трисомии. По неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления, а у зародыша останутся две хромосомы одного родителя.

Пример:известно, что в проксимальном участке хромосомы 15 имеются близко сцепленные, но противоположно импринтированные локусы: один из них активно экспрессируется на отцовской хромосоме, а другой – на материнской. Если эти гены работают – нет патологии. При их отсутствии или выключении развиваются синдром Прадера-Вилли или Энгельмана. Для синдрома Прадера-Вилли кандидатный ген экспрессируется на отцовской хромосоме, а для синдрома Энгельмана кандидатный ген экспрессируется на материнской хромосоме.

Синдром Прадера-Вилли.Развивается при:

1. делеции участка 15 хромосомы отца (нет участка, который эксперессируется на отцовской хромосоме)

2. однородительская дисомия 15 хромосомы материнского происхождения (в этом случае гены импринтированы – выключены или подавлены)

Проявления: умственная отсталость, мышечная гипотония, выраженное ожирение, гипогонадизм, низкий рост, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).

Как и при лечении других, хорошо изученных болезней, можно выделить 3 подхода к лечению наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью: симптоматический, патогенетический, этиотропный. Применительно к наследственным болезням в отдельную группу можно выделить хирургические методы, поскольку иногда они выполняют функции симптоматической терапии, иногда - патогенетической, иногда - и той, и другой.

Симптоматическое лечение (устранение симптомов заболевания) не является главным, но фактически всегда используется врачом. Для многих заболеваний является единственным способом лечения. Так применение противосудорожных препаратов используется при судорожном синдроме, анальгетики при болях, транквилизаторы при психических расстройствах. При муковисцидозе у больных выделяется много хлорида натрия с потом, поэтому детям в жарком климате рекомендуется дополнительное введение поваренной соли (в противном случае возможен коллапс с тепловым ударом). Недостаточность функции поджелудочной железы при муковисцидозе восполняется препаратами ферментов. Закупорку бронхов слизью ликвидируют бронхоспазмолитиками и отхаркивающими препаратами. Симптоматическое лечение бывает не только лекарственным. Многие виды физических методов лечения (климатотерапия, бальнеолечение, разные виды электротерапии, теплолечение) применяются при наследственных болезнях нервной системы, наследственных болезнях обмена веществ, заболеваниях скелета. После таких курсов лечения больные чувствуют себя намного лучше, продолжительность их жизни увеличивается.

Патогенетическое лечение. Лечение любых болезней путем вмешательства в патогенез всегда эффективнее, чем симптоматическое лечение. При наследственных болезнях патогенетические методы также наиболее обоснованы, хотя и не противопоставляются симптоматическому лечению. По мере изучения патогенеза каждой болезни появляются различные возможности вмешательства в этот процесс, в течение болезни или в выздоровление. Клиническая медицина развивалась на основе теоретических представлений о патологических процессах. Таким же путем идет клиническая генетика в разработке методов лечения. Исходят из того, что у больных либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального белка вырабатывается недостаточно (до полного отсутствия). За этими событиями следует изменение цепи превращения субстрата или его продукта. Знание этих принципов и конкретных путей реализации действия гена помогает правильно разрабатывать схемы лечения и даже терапевтическую стратегию. Суть любых подходов сводится к возмещению или выведению чего-то. Если ген не работает, то необходимо возместить его продукт, если ген производит не то, что нужно, и образуются токсичные продукты, то необходимо удаление этих продуктов, если ген производит много продукта, то удалять его избыток.

Коррекция обмена на уровне субстрата: 1. Ограничение определенных веществ в пище (при фенилкетонурии); 2. Диетическое добавление (при синдроме Хартнапа в результате дефекта транспортной функции клеток слизистой оболочки кишечника возникает мальабсорбция триптофана, что приводит к отсутствию триптофана в крови, гипераминоацидоз, эндогенный дефицит никотиновой кислоты. Проявляется дерматологическими, неврологическими и психическими признаками. Симптомы исчезают при кормлении ребенка продуктами с высоким содержанием белка и добавлением никотинамида или никотиновой кислоты; 3. Усиленное выведение субстрата (при гемоглобинопатиях необходимо усиленное выведение железа, чтобы не развивался гемосидероз паренхиматозных органов; 4. Метаболическая ингибиция. Когда необходимо затормозить синтез накапливаемого субстрата или его предшественника. При синдроме Леша-Нихена и подагре используют аллопуринол, что уменьшает концентрацию мочевой кислоты в крови.

Коррекция на уровне продукта гена. Если отсутствует продукт гена (инсулин – при диабете, гормон роста – при карликовости, антигемофильный глобулин – предупреждает кровоточивость при гемофилии), проводится возмещение продукта с целью коррекции обмена. Трансгенных животных используют как биореакторы, т.е. их клетки производят необходимые вещества.

Коррекция обмена на уровне ферментов. Повышение активности фермента и, в значительной мере, исправление метаболического дефекта можно получить при добавлении соответствующего кофактора. Например, такое В6-зависимое состояние, как гомоцистинурия (генетический дефект пиридоксальзависимых ферментов), проявляющееся глубокими изменениями интеллекта, неврологическими нарушениями, судорожным синдромом, довольно эффективно лечится высокими дозами витамина В6; витамин Д-зависимый и витамин Д-резистентный рахит - высокими дозами витамина Д. Модификация ферментной активности – уже сложившийся подход для лечения наследственных болезней обмена. Индукцию синтеза фермента можно использовать для повышения остаточной ферментативной активности путем введения лекарств. Таким примером является назначение фенобарбитала (стимулирует синтез фермента глюкоронилтрансферазы) при синдроме Жильбера и Криглера-Найяра. Возмещение фермента - успех современной энзимологии. Современные методы позволяют получить такое количество активного фермента, которое необходимо для его восполнения при определенных наследственных заболеваниях. Такая коррекция возможна при различных мукополисахаридозах, гликогенозах и других болезнях. Главный вопрос - это метод доставки ферментов в клетки-мишени и субклеточные образования, вовлеченные в патологию обмена. Перспективы лечения наследственных болезней возмещением ферментов зависят от успехов энзимиологии, клеточной инженерии, физико-химической биологии.

Этиологическое лечение -устранение причины болезни. Этиотропное лечение любых болезней оптимально, поскольку оно устраняет первопричину заболевания и в результате полностью его излечивает. Несмотря на успехи симптоматической и патогенетической терапии наследственных болезней, вопрос об их этиотропном лечении не снимается. Чем глубже будут знания в области теоретической биологии, тем чаще будет подниматься вопрос о радикальном лечении наследственных болезней. Однако устранение причины наследственной болезни означает такие серьезные манипуляции с генетической информацией у человека, как доставка нормального гена в клетку, выключение мутантного гена, обратная мутация патологического аллеля. Эти задачи достаточно трудны даже при вмешательствах у простейших организмов. К тому же, чтобы провести этиотропное лечение какой-либо наследственной болезни, надо изменить структуру ДНК и не в одной клетке, а во многих функционирующих клетках (и только в функционирующих!). Прежде всего, для этого нужно знать, какое изменение произошло в гене в результате мутации, т.е. наследственная болезнь должна быть описана в химических формулах. Сложности этиотропного лечения наследственных болезней очевидны, но уже имеются многочисленные возможности для их преодоления, создаваемые успешной расшифровкой генома человека и прогрессом молекулярной медицины.

К настоящему времени определились четыре направления этиотропного лечения: 1) Трансплантация аллогенных клеток (клеточная терапия). Пересаженные клетки сохраняют генотип донора, поэтому пересадку можно рассматривать как форму генотерапии, поскольку она приводит к изменению соматического генотипа. 2) Введение генно-инженерных конструкций в ткани больного (генная терапия) - способ лечения путем введения дополнительной генетической информации в клетки индивида на уровне ДНК или РНК (генно-инженерные конструкции) или путем изменения экспрессии генов. 3) Трансплантация трансгенных клеток с целевой генно-инженерной конструкцией (комбинированная терапия). 4) Изменение экспрессии генов (генная терапия). Изменения экспрессии генов можно достичь путем фармакологической модуляции или РНК интерференции. На сегодня можно говорить о трех направлениях разработки методов лечения наследственных болезней путем изменения экспрессии генов: повышение экспрессии в гене, определяющим болезнь; повышение экспрессии в гене, не относящимся к болезни; уменьшение экспрессии продукта аномального доминантного гена.

Хирургическое лечение. Хирургическое лечение наследственных болезней занимает существенное место в системе медицинской помощи больным. Это связано с тем, что, во-первых, многие формы наследственной патологии сопровождаются морфогенетическими отклонениями, включая пороки развития. Во-вторых, расширение возможностей хирургической техники сделало доступными многие трудные операции. В-третьих, реанимация и интенсивная терапия сохраняют жизнь новорожденным с наследственными болезнями, а такие пациенты нуждаются в последующей хирургической помощи. Хирургическая помощь больным с наследственной патологией в общем виде включает удаление, коррекцию, трансплантацию. Операции часто направлены на устранение симптомов болезни. Однако в некоторых случаях хирургическая помощь выходит за рамки симптоматического лечения, приближаясь по эффекту к патогенетическому лечению. Например, для изменения пути патологического превращения субстратов патологических реакций можно использовать хирургическое шунтирование. При гликогенозах I и III типов делают анастомоз между воротной и нижней полой венами. Это позволяет части глюкозы после всасывания в кишечнике обходить печень и не откладываться в ней в виде гликогена. Аналогичный обходной путь предложен при семейной гиперхолестеринемии (тип IIа) - анастомоз между тощей и подвздошной кишками. Это приводит к снижению всасывания холестерина.

Примерами общехирургических видов лечения могут быть операция по поводу наследственного полипоза толстой кишки (ее удаление), спленэктомия при гемоглобинопатиях, удаление глаза при ретинобластоме, почки при опухоли Вильмса и др. В ряде случаев хирургическое лечение является частью комплексной терапии. Например, при муковисцидозе возможен мекониальный илеус у новорожденных, в процессе развития болезни встречается пневмоторакс. И то и другое устраняется хирургическим путем.

Большое место в лечении наследственных болезней занимает реконструктивная хирургия:при незаращении верхней губы, врожденных пороках сердца, атрезии отделов ЖКТ, гипоспадии, для коррекции костно-мышечной системы и т.д.

Итак, лечение наследственных болезней - необычайно трудная задача, не всегда эффективно решаемая. Несмотря на это, оно должно быть постоянным и настойчивым. Нестойкость, а часто и недостаточная выраженность эффектов терапии не означают отказа от ее постоянного проведения не только с клинической точки зрения, но и по деонтологическим соображениям. При этом следует принимать во внимание две особенности лечения наследственных болезней: необходимость долговременного контроля лечения; исходная диагностическая точность до назначения лечения в связи с генетической гетерогенностью наследственных болезней.

Профилактика наследственной патологии. Программа оптимального планирования семьи

Профилактика – комплекс мероприятий, направ­ленных на сохранение и укрепление здоровья, вклю­чающих в себя формирование здорового образа жизни, предупреждение возникновения и распространения за­болеваний, их раннее выявление, устранение вредного влияния факторов окружающей среды. Различают три вида профилактики наследственной патологии.

Под первичной профилактикой понимают такие действия, которые предупреждают зачатие больного ребенка. Это достигается путем планирования деторождения и улучшение среды обитания.

Улучшение среды обитания должно быть направлено на предупреждение вновь возникающих мутаций путем жесткого контроля за содержанием мутагенов и тератогенов в окружающей среде, т.к. ориентировочные прогнозы показывают, что около 20% всех наследственных болезней - болезни, обусловленные новыми мутациями.

Вторичная профилактиказаключается в прерывании беременности при пренатально диагностируемой болезни. Это не лучшее решение, но в настоящее время является единственным, практически пригодным при большинстве тяжелых генетических дефектах.

Под третичной профилактикойнаследственной патологии понимают коррекцию проявлений патологического генотипа. С ее помощью можно добиться полной нормализации или снижения выраженности патологического процесса. Для некоторых наследственных заболеваний возможно внутриутробное лечение (например, резус-несовместимость, некоторые ацидурии, галактоземия). Типичными примерами третичной профилактики является назначение лечения еще в доклинической стадии развития заболевания. Это применение диетической коррекции сразу после рождения ребенка с галактоземией, фенилкетонурией и назначение заместительной гормональной терапии при врожденном гипотиреозе.

Программа оптимального планирования семьи разработана ВОЗ для семей, имеющих проблемы зачатия здорового ребенка и для семей, желающих иметь здоровое потомство.

Программа включает три основных принципа:

I. Выявление репродуктивного здоровья, базируется на семи положениях:

1. выяснение родословной отца, матери для определения факторов риска;

2. выяснение здоровья женщины для определения материнского риска (диабет, эпилепсия, гипертония, миопия и т.д.);

3. состояние репродуктивных органов (специальное гинекологическое обследование для выявления аномалий или воспалений репродуктивных органов, а также гормональных нарушений);

4. состояние репродуктивной функции у мужчин (спермограмма);

5. состояние психосексуальной сферы;

6. характер работы (профессиональные вредности);

7. исключение некоторых специфических факторов риска рождения больных детей (краснуха, токсоплазмоз, анемия).

II. Трехмесячная подготовка к зачатию:

1. защита герминативных клеток (отказ от курения, употребления алкоголя и ненужных медикаментов);

2. восстановление гормонального баланса после использования гормональных контрацептивов;

3. прием поливитаминов, фолиевой кислоты.

III. Сохранение беременности на ранних сроках.

Широкое использование МГК, разработка методов пренатальной диагностики наследственных заболеваний позволяет существенно уменьшить вероятность проявления потомства с наследственной патологией. При высоком риске (более 20%) рождения больного ребенка и отсутствии возможности пренатальной диагностики ВОЗ рекомендует отказаться от деторождения.