2 сем / 6 коллок / Весенний семестр. Занятие 12. Антибиотики. Часть 2 / Фармакология АБ-2
.pdfФармакология
антибактериальных препаратов.
(II часть)
К.м.н. О.И.Бутранова
Группа аминогликозидов
•Первый аминогликозид - стрептомицин - 1943 г. –
из лучистого гриба Streptomyces griseus
В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов:
Природные 1 поколения: |
Природные 2 поколение: |
Полусинтетичекие: |
|||
-Амикацин |
|||||
- |
Стрептомицин |
- |
Гентамицин |
||
-Нетилмицин |
|||||
- |
Неомицин |
- |
Сизомицин |
||
- Изепамицин |
|||||
- |
Мономицин (паромомицин) |
- |
Тобрамицин |
||
|
|||||
- |
Канамицин |
|
|
|
|
Классификация аминогликозидов по
спектру действия (И.Б.Михайлова)
Механизм действия
•Бактерицидное действие: yарушение синтеза белка рибосомами.
•Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.
Пассивная диффузия
аминогликозид
Активный транспорт
Блокируют транспорт:
-Са2+
-Mg2+
-Гиперосмолярная среда
-Анаэробные условия
В клетке:
Связь с белками-рецепторами на 30s субъединице рибосом бактерий. Пути нарушения биосинтеза белка:
1. Нарушение инициации синтеза белка благодаря
фиксации комплекса 30s-50s cубъединиц на инициирующем кодоне иРНК – в итоге накапливаются моносомы – нет трансляции.
2.Нарушение считывания информации с РНК – преждевременное окончание
трансляции.
3.Вызывают одиночные АМК-замены в растущей полипептидной цепи – дефектные
белки.
Спектр активности аминогликозидов
Аминогликозиды II и III поколения действуют на:
-грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.),
-неферментирующие грамотрицательные палочки (P.aeruginosa, Acinetobacter spp., Moraxella spp.).
-стафилококки, кроме MRSA.
-Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis,
-Амикацин более активен в отношении P.aeruginosa, M.avium и других атипичных микобактерий.
-Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки.
-Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.
-Изепамицин активен против Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp
Устойчивы:
-S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia,
-анаэробы (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.)
-Большинство внутриклеточных м/о
Резистентность к аминогликозидам
•1. ферментативная инактивация
•2. снижение проницаемости стенки м/о
•3. модификация мишени (30s субъединицы)
•4. природная устойчивость
Фармакокинетика
•При приеме внутрь не всасываются - прием парентерально! (кроме неомицина).
•После в/м введения всасываются быстро и полностью.
•Пиковые концентрации через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0,5-1,5 ч после в/м введения.
•Распределяются - внеклеточная жидкость, ( сыворотка, экссудат абсцессов, асцитическая, перикардиальная, плевральная, синовиальная, лимфатическая и перитонеальная жидкости).
•Высокие концентрации - в органах с хорошим кровоснабжением: печень, легкие, почки (корковое вещество).
•Низкие концентрации - в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке.
•Плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в СМЖ достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.
•Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче.
•Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента.
•Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек - 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности - до 70 ч и более.
Нежелательные реакции
•Ототоксичность + вестибулотоксичность
•Нейротоксичность (нервно-мышечная блокада)
•Нефротоксичность
•Аллергические реакции
Показания
• Эмпирическая терапия
+ β-лактамы/гликопептиды/антианаэробные препараты, в зависимости от предполагаемых возбудителей
•Сепсис неясной этиологии.
•Инфекционный эндокардит.
•Посттравматические и послеоперационные менингиты.
•Лихорадка у пациентов с нейтропенией.
•Нозокомиальная пневмония (включая вентиляционную).
•Пиелонефрит.
•Интраабдоминальные инфекции.
•Инфекции органов малого таза.
•Диабетическая стопа.
•Послеоперационные или посттравматические остеомиелиты.
•Септический артрит.
Местная терапия: Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.
Специфическая терапия:
•Чума (стрептомицин).
•Туляремия (стрептомицин, гентамицин).
•Бруцеллез (стрептомицин).
•Туберкулез (стрептомицин, канамицин). Антибиотикопрофилактика:
•Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).
Противопоказания и особые категории пациентов:
•Беременность, лактация – противопоказание
•Гериатрия – нежелательно, коррекция дозы
•Нарушение функции почек – рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина и по возможности проводить ТЛМ.
•Неврологические заболевания: при паркинсонизме, миастении и ботулизме возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). При поражении VIII пары черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства.
•Ботулизм: возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты).
•Аллергия - перекрестная ко всем аминогликозидам.