20. Общие методы минерализации органических галогенсодержащих лекарственных веществ. Метод сжигания в колбе с кислородом, поглощающие жидкости.

Метод сжигания в колбе с кислородом применяется для определения содержания брома, йода, селена, серы, фосфора, фтора и хлора в лекарственных средствах.

Принцип метода состоит в разрушении органических веществ сжиганием в атмосфере кислорода, растворении образующихся продуктов сгорания в поглощающей жидкости и последующем определении элементов, находящихся в растворе в виде ионов. Для определения используют коническую колбу из термостойкого стекла вместимостью 500 – 1000 мл со шлифом. В пробку колбы впаяна нихромовая, платиновая или платино-иридиевая проволока диаметром 0,7 – 0,8 мм, заканчивающаяся изготовленной из того же материала корзиночкой или спиралью на расстоянии 1,5 – 2,0 см от дна колбы (рис. 1).

Около 0,05 г (точная навеска) тонкоизмельченного образца испытуемого вещества или другое количество, указанное в фармакопейной статье, помещают в центр не содержащей галогенидов фильтровальной бумаги размером 30 × 40 мм, с выступающей узкой полоской шириной 10 мм и длиной 30 мм, заворачивают в виде пакетика, оставляя узкую полоску (рис. 2).

При исследовании жидкости навеску помещают в капилляр, заплавленный парафином, или в капсулу (полиэтиленовую, из нитропленки или метилцеллюлозы). При исследовании жидких образцов объемом не более 200 мкл возможно использование капсул из поликарбоната.

Для жидкостей возможно применение двойного бумажного пакетика.

При исследовании мазеобразных веществ применяют капсулу (вместимостью не более 200 мкл) из нитропленки или пакетик из вощеной жиронепроницаемой бумаги. Капсулу или пакетик заворачивают в фильтровальную бумагу, как указано выше.

Если при проведении определения требуется, чтобы фильтровальная бумага была пропитана лития карбонатом, следует увлажнить центр бумаги насыщенным раствором лития карбоната и высушить ее перед применением при 100 – 105 ºС.

При исследовании твердых и мазеобразных веществ, сгорающих со вспышкой, к навеске прибавляют 3 – 5 мг парафина.

Подготовленную пробу в пакетике из фильтровальной бумаги помещают в держатель (корзиночка или спираль). В колбу для сжигания наливают воду или другую поглощающую жидкость, указанную в фармакопейной статье, увлажняют горло колбы водой и пропускают в течение 3 – 5 мин ток кислорода через трубку, конец которой находится выше уровня жидкости. Затем осторожно поджигают узкий конец свободной полоски фильтровальной бумаги и немедленно плотно закрывают колбу пробкой, смоченной водой. Во время сжигания следует придерживать пробку рукой.

По окончании сжигания содержимое колбы встряхивают и оставляют на 30 – 60 мин при периодическом перемешивании. Стенки колбы, платиновую проволоку с корзиночкой и пробку промывают водой, промывные воды присоединяют к основному раствору и проводят определение элемента методом, указанным в фармакопейной статье.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Примечание. При проведении работы необходимо надеть защитные очки, колбу поместить в предохранительный чехол, установить защитный экран. Колба для сжигания должна быть тщательно вымыта и свободна от следов органических веществ и растворителей.

Минерализация в анализе галогенсодержащих веществ. Метод Кариуса

Метод Кариуса- определение содержания некоторых элементов, главным образом серы и галогенов в органических соединениях. Органическое вещество разлагают дымящей азотной кислотой в запаянной трубке при 250-300 °С (3-8 ч) в присутствии нитрата серебра (при определении галогенов) и хлорида бария (при определении серы). Элементы (за исключением фтора) чаще всего определяют гравиметрически: галогены - в виде галогенидов серебра, серу - в виде сульфата бария. Разработаны микро-, полумикро- и макроварианты. Метод Кариуса может использоваться для определения ртути, мышьяка, селена, железа, при анализе летучих металлоорганических соединений. Метод обладает высокой точностью, однако из-за длительности анализа, возможности взрыва и частого растрескивания трубок вытесняется другими методами.

21. Проблемы, связанные со стабильностью во время хранения лекарственных средств (физические, химические и микробиологические). Привести примеры изменения состава и свойств препаратов при неправильном хранении (не менее 5 примеров) Стабильность – способность лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в определенных границах на протяжении срока годности.

Цель проведения испытаний стабильности – получение данных об изменении с течением времени качества действующего вещества или лекарственного средства под влиянием различных факторов окружающей среды, таких, как температура, влажность и свет, а также установление периодичности проведения повторных испытаний действующего вещества или срока хранения лекарственного средства и рекомендуемых условий хранения.

Срок хранения (срок годности) – период времени, в течение которого ЛС (как ожидается) соответствует утвержденной спецификации при хранении в условиях, указанных на упаковке. 

• Химическая стабильность – заявленное значение содержания активного компонента находится в определенных пределах и сохраняет свою химическую целостность.

• Физическая стабильность – сохраняются исходные физические свойства, в т.ч. внешний вид, вкусовые качества, однородность, растворение.

• Микробиологическая стабильность – стерильность или резистентность к росту м/о сохраняется в соответствии с определенными требованиями.

• Терапевтическая (фармакологическая стабильность) – терапевтический эффект препарата не нарушен.

• Токсикологическая стабильность – не происходит существенного увеличения токсичности препарата.

Основные проблемы, связанные с потерей стабильности лекарственных средств

1. Снижение эффективности

2. Снижение биодоступности

3. Контаминация микроорганизмами

4. Образование токсичных продуктов разложения

5. Изменение внешнего вида ЛС

Основные физические факторы, способствующие снижению стабильности ЛС в процессе хранения:

- температура

- влажность

- свет

Физические факторы, влияющие на стабильность лекарств – это температура, свет и влажность.

1. Велико влияние температурного режима на стабильность лекарственных веществ, так как с повышением температуры повышается скорость химической реакции и ускоряется разложение лекарственного вещества. Эта взаимосвязь лежит в основе метода "ускоренного старения". Например: если температурный коэффициент равен 2, то скорость реакции при нагревании реагирующих веществ от 20 ^оС до 100 ^оС возрастает в 256 раз.

Пониженные температуры по-разному влияют на лекарственные средства. Например: ампульные растворы 40 %-ной глюкозы, 25 %-ного раствора магния сульфата, 10 %-ного кальция хлорида сохраняют качества при температуре даже -43 ^оС. В то же время, бактерийные препараты разлагаются при температуре ниже 0 ^оС, а растворы антибиотиков разрушаются в течение нескольких дней при температуре от 6 до 20 ^оС.

2. Воздействие света ускоряет процесс разложения лекарственных веществ. Сухие кристаллические вещества более устойчивы к свету, чем растворы. Фенолы, амины, сульфаниламиды изменяют окраску и форму кристаллов при хранении на свету.

Также есть лекарственные вещества, которые на свету сохраняются лучше, чем в темноте. Например, соли железа (II) стабильны и повышают устойчивость к свету других лекарственных веществ.

3. Влажность воздуха – это фактор активно снижающий стабильность лекарственных веществ. Пониженная влажность воздуха приводит к уменьшению

содержания кристаллизационной воды, и как следствие к повышению концентрации препарата и изменению его физических свойств (формы кристаллов, растворимости).

Повышенная влажность воздуха влияет на физические свойства гигроскопичных лекарственных веществ (изменяются внешний вид, окраска, концентрация). Образующиеся продукты разложения снижают фармакологическую активность.

Свет также по-разному влияет на лекарственные вещества. Обычно воздействие света ускоряет разложение. Сухие кристаллические вещества более устойчивы к свету, чем растворы. Гигроскопичные вещества после плавления в кристаллизационной воде повышают светочувствительность. Воздействие света усиливается в присутствии катализаторов, которые активизируют химические процессы. Фотокаталитические процессы происходят в кристаллических веществах только в поверхностном слое.

При хранении на свету некоторых средств, особенно относящихся к фенолам, аминам, сульфаниламидам, происходит изменение окраски, формы кристаллов. Другие же кристаллы на свету сохраняются лучше, чем в темноте (10% спиртовой раствор йода). Препараты, содержащие соли железа (II), стабильны и повышают устойчивость к свету других лекарственных веществ.

Химические процессы, происходящие при хранении лекарств, разнообразны и тесно связаны с физическими факторами.

1. Гидролиз – химический процесс, происходящий при хранении сложных эфиров, амидов, лактонов, лактамов, имидов, уретанов, уреидов. Некоторые из них гидролизуются даже в кристаллическом виде при повышенной температуре и влажности воздуха. Следы солей металлов (например: меди, цинка, железа) в этом случае катализируют процесс.

На скорость гидролиза растворов лекарственных веществ значительно влияют растворители. Обычно растворителем служит вода, а в ней повышается возможность гидролиза. Но при использовании воды в сочетании с пропиленгликолем константа скорости гидролиза заметно снижается.

Константа скорости гидролиза зависит от рН раствора. Можно установить с помощью буферных растворов интервал значений рН среды, при котором константа скорости гидролиза имеет минимальную величину. Ингибируют процессы гидролиза также растворы хлористоводородной кислоты и растворы щелочи.

Константа зависит также от ионной силы раствора и диэлектрической постоянной. Поэтому в качестве стабилизатора используют натрия хлорид и другие соли.

Процесс гидролиза также ингибирует добавление поверхностно-активных веществ (ПАВ) – например, лаурилсульфат натрия. При этом в 10-20 раз повышается устойчивость ряда сложных эфиров.

Снижение скорости гидролиза позволяет увеличить срок годности растворов лекарственных веществ, особенно применяемых для инъекций.

2. Окисление – это процесс также вызывающий разложение лекарственных веществ. Некоторые вещества, например: фенолы, окисляются в кристаллическом состоянии. При растворении процесс окисления активируется.

Особенно легко окисляются вещества, проявляющие восстановительные свойства (альдегиды, гидразиды, производные фенотиазина). Признаками окисления являются изменения окраски или появление опалесценции.

Основным фактором, вызывающим окисление является кислород воздуха. Активизируют процесс окисления повышенная температура, влажность, ультрафиолетовое облучение. Примеси тяжелых металлов, например: железа, меди, свинца, никеля являются

катализаторами окисления. Очень часто процессу окисления предшествует процесс гидролиза (например: сульфацил-натрия) или, наоборот, гидролиз следует за окислительным процессом (аскорбиновая кислота). Чтобы избежать окисления:

- необходимо уменьшить влияние атмосферного кислорода;

- максимально удалить примеси, катализирующие процесс окисления;

- соблюдать условия упаковки и хранения.

3. Изомеризация лекарственных средств также может происходить при хранении. Образование рацематов является причиной снижения фармакологического действия лекарственных веществ, обладающих оптической активностью. Оптические изомеры отличаются друг от друга по фармакологической активности иногда в несколько раз. Например: l - изомер адреналина в 15-20 раз активнее d - изомера. В растворе адреналина постепенно происходит процесс образования рацематов – смеси обоих изомеров и активность вещества заметно снижается.

Таким образом, для нестабильных лекарственных средств надо разрабатывать методы их стабилизации. Изучив механизм процесса разложения можно предложить пути стабилизации лекарственного вещества. Методы стабилизации можно разделить на три группы: физические (основанные на изолировании от влияния на стабильность внешних факторов), химические (основанные на введении в лекарственную форму веществ, предотвращающих или замедляющих химические процессы, приводящие к разложению) и антимикробные (соблюдение асептических условий приготовления лекарств, стерилизация, герметизация одноразовых стерильных доз, введение консервантов). Кроме того, такие лекарственные вещества хранят в запаянных ампулах, во флаконах, укупоренных под обкатку, во флаконах, укупоренных пробкой, залитой парафином.

Однако, например, гормоны, витамины, гликозиды, антибиотики нельзя стабилизировать. Малые дозы, в которых принимают эти препараты, в сочетании с непродолжительным сроком годности создают определенные трудности в их производстве, хранении и применении. Выход в том, чтобы в лекарственной форме создавать избыток этих веществ до 110-120 %. При хранении фармакологическая активность снижается и концентрация снижается до 80-90 %. Это называется избытком для производственных целей. Поэтому иногда в ГФ допускает пределы содержания 90-110 % или 80-120 % для некоторых антибиотиков и гормонов.