79. Механизмы опухолевой трансформации клетки. Активация онкогена: протоонкогены, их активация, онкобелки. Инактивация генов-супрессоров.

Механизмы апоптоза Апоптоз.- феномен наследственно запрограммированной смерти клеток. Каждая клетка при своем рождении как бы запрограммирована на самоуничтожение. Условие ее жизни - блокирование этой суицидальной программы. Апоптоз реализуется для: • старых, отживших свой срок клеток; • клеток с нарушениями дифференцировки; • клеток с нарушениями генетического аппарата; • клеток, пораженных вирусами. Морфологические признаки апоптоза: сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета, буллезное выпячивание клеточной мембраны. Особенность апоптоза - он не вызывает воспаления в окружающих тканях. Причина - сохранность мембраны, которая изолирует повреждающие факторы цитоплазмы до полного завершения процесса. Эта особенность - важная позитивная черта апоптоза, в отличие от некроза. При некрозе мембрана повреждается (или разрывается) сразу же. Поэтому при некрозе содержимое цитоплазмы высвобождается (О2, Н2О2, лизосомальные ферменты). Возникает повреждение соседних клеток и воспалительный процесс. Важная черта апоптоза - удаление умирающих клеток происходит без развития воспаления. Процесс апоптоза может быть разделен на две фазы:

1. Формирование и проведение апоптических сигналов - фаза принятия решения. Это фаза восприятия клеткой стимулов для апоптоза. В зависимости от характера стимулов апоптоза может быть два типа сигнальных путей: a) Повреждение ДНК в результате радиации, действия токсических агентов, глюкокортикойдов и т.д. b) Активация рецепторов «региона клеточной смерти» без повреждения ДНК. Рецепторы «региона клеточной смерти» - это группа рецепторов на мембранах любых клеток, которые воспринимают проапоптические стимулы. Если количество и активность таких рецепторов увеличивается, то увеличивается количество апоптически гибнущих клеток.

К рецепторам «региона клеточной смерти» относятся:

Ø а) TNF-R (связывается с фактором некроза опухолей и активирует апоптоз);

Ø б) Fas-R;

Ø в) CD45-R (связывается с антителами и активирует апоптоз).

2. Демонтаж клеточных структур - эффекторная фаза. Основные фигуранты эффекторной фазы:

Ø цистеиновые протеазы (каспазы);

Ø эндонуклеазы;

Ø сериновые и лизосомальные протеазы;

Ø протеазы, активированные ионы Са++ (кальпейн). Среди них основные эффекторы демонтажа клеточных структур - каспазы.

Классификация каспаз:

● эффекторные каспазы - каспазы 3, 6, 7. Это непосредственные исполнители апоптоза. Эти каспазы находятся в клетке в неактивном состоянии. Активированные эффекторные каспазы начинают цепь протеолитических реакций, целью которых является «демонтаж» клетки. Их активируют индукторы активации эффекторных каспаз.

● индукторы активации эффекторных каспаз - каспазы 2, 8, 9, 10. Основные индукторы - каспазы 8 и 9. Они активируют эффекторные каспазы. Механизм активации - расщепление аспарагиновых оснований с последующей димеризацией активных субъединиц. Эти каспазы при обычном состоянии в клетках неактивны, существуют в форме прокаспаз.

● активаторы цитокинов - каспазы 1, 4, 5, 13. Активация тех или иных индукторов зависит от типа сигнального пути: При повреждении ДНК задействуется сигнальный путь № 1, активируется каспаза № 9. При активации рецепторов клеточной смерти задействован сигнальный путь № 2, активируется каспаза № 8. Сигнальный путь № 1 (связан с повреждением ДНК): 1. Повреждение ДНК 2. Активация гена р53 и продукция соответствующего белка 3. Активация проапоптических генов семейства BCL-2 (ВАХ и BID) 4. Образование белков этих генов 5. Активация каспазы 9 6. Активация каспазы 3 7. Активация других каспаз и протеаз 8. Апоптоз Сигнальный путь № 2 (связан с активацией «региона клеточной смерти») 1. Лиганд + рецепторы «региона клеточной смерти» 2. Активация каспазы № 8 3. Независимая активация каспазы № 3 4. Активация других каспаз и протеаз 5. Апоптоз Регуляция апоптоза. Исследования последних лет привели, к созданию модели апоптоза. По этой модели каждая клетка при своем рождении запрограммирована на самоуничтожение. Следовательно, условием ее жизни является блокирование этой суицидальной программы. Основная задача регуляции апоптоза - держать эффекторные каспазы в неактивном состоянии, но быстро переводить их в активную форму в ответ на минимальное действие соответствующих индукторов. Отсюда, понятие ингибиторов и активаторов апоптоза. Ингибиторы апоптоза (антиапоптические факторы). К наиболее серьезным ингибиторам апоптоза относятся ростовые факторы. Другие: нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены, некоторые белки. Пример: Белки семейства 1АР — подавляют активность каспаз 3 и 9, один из этих белков (Survin) обнаружен в опухолевых клетках. С ним связывают резистентность опухолевых клеток к химиотерапии. Активаторы апоптоза (проапоптические факторы). Это проапоптические гены и их продукция: гены семейства BCL-2 (ВАХ и BID); гены Rb и Р53 (запускают апоптоз, если клетка задержана механизмом checkpoint). Патогенез многих заболеваний, в том числе и опухолевых, связан со снижением способности клеток подвергаться апоптозу. Отсюда накопление поврежденных клеток и формирование опухоли. Патофизиология клеточного деления Основное отличие деления здоровой и опухолевой клетки: деление здоровой клетки регулируется паракринным и эндокринным способом. Клетка подчиняется этим сигналам и

делится только в том случае, если организм нуждается в образовании новых клеток данного вида. Деление опухолевой клетки регулируется аутокринным способом. Опухолевая клетка сама образует митогенные стимуляторы и сама же делится под их влиянием. Она не отвечает на паракринные и эндокринные стимулы. Существует два механизма опухолевой трансформации клеток: 1. Активация онкогенов. Протоонкогены— это нормальные, неповрежденные гены, которые контролируют деление здоровой клетки. К протоонкогенам относятся гены, контролирующие образование и работу ростовых факторов, мембранных рецепторов к ростовым факторам (например тирозинкиназных рецепторов), Ras-белков, МАР-киназ, участниц МАР-киназного каскада, транскрипционных факторов АР-1.

Онкогены - поврежденные протоонкогены. Процесс повреждения протоонкогена и трансформация его в онкоген называется активация онкогена. Механизмы активации онкогена:

§ Включение (вставка) промотора. Промотор - это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза протоонкогена. Необходимое условие - промотор должен находится в непосредственной близости с протоонкогеном.

Отсюда варианты: а) промотор ДНКкопия онковирусов; б) «прыгающие гены» - участки ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клетки.

§ Амплификация - увеличение числа протоонкогенов или появление копий протоонкогенов. Протоонкогены в норме обладают небольшой активностью. При увеличении числа или появлении копий их общая активность значительно возрастает и это может привести к опухолевой трансформации клетки.

§ Транслокация протоонкогенов - это перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором.

§ Мутации протоонкогенов. Онкогены образуют свои белки (онкобелки).

Синтез онкобелков называется «экспрессия активных клеточных онкогенов».

Онкобелки - аналоги белков протоонкогенов: ростовые факторы, Ras-белки, МАР-киназы, транскрипционные факторы. Но есть количественные и качественные отличия онкогенов от белков протоонкогенов: увеличение синтеза онкобелков по сравнению с синтезом белков протоонкогенов, онкобелки имеют структурные отличия от белков протоонкогенов.

Механизм действия онкобелков:

o Онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клетки.

o Онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста.

o Онкобелки могут сами действовать как факторы роста.

2. Инактивация генов-супрессоров.

Гёны-супрессоры: Rb и р53.

Их продукция - соответствующие белки. Инактивация генов-супрессоров (наследственная илиприобретенная) ведет к пропуску в митоз клеток с поврежденной ДНК, размножению и накоплению этих клеток. Это – возможнаяпричина формирования опухоли.

80. Опухолевый рост: определение, причины увеличения количества злокачественных заболеваний. Доброкачественные и злокачественные опухоли. Особенности малигнизированных клеток. Фундаментальные и вторичные признаки опухолей.

Опухоль - патологическое разрастание, отличающееся от других патологических разрастаний наследственно закрепленной способностью к неограниченному и неконтролируемому росту. Другие патологические разрастания - гиперплазия, гипертрофия, регенерация после повреждения. Причины увеличения количества злокачественных заболеваний среди населения: 1. Увеличение продолжительности жизни. 2. Улучшение качества диагностики — увеличение выявляемости онкологических заболеваний. 3. Ухудшение экологической обстановки, увеличение содержания канцерогенных факторов в окружающей среде.

Доброкачественные и злокачественные опухоли Единой классификации опухолей до сих пор не создано, т. к. существует большое разнообразие признаков, характерных для различных опухолей и из-за недостатка знаний об их этиологии и патогенезе. В основе современных классификаций - главные морфологические и клинические признаки опухолей. На основе клинической характеристики все опухоли делят на доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли: 1. Клетки опухоли морфологически идентичны или похожи на нормальные клеткипредшественники. 2. Степень дифференцировки опухолевых клеток достаточно высокая. 3. Скорость роста медленная, в течение многих лет. 4. Характер роста - экспансивный, т.е. во время роста опухоли соседние ткани раздвигаются, иногда сдавливаются, но обычно не повреждаются 5. Чёткая отграниченность от окружающих тканей. 6. Способность к метастазированию отсутствует. 7. Отсутствие выраженного неблагоприятного воздействия на организм. Исключение: опухоли, расположенные вблизи жизненно важных, центров. Пример: опухоль головного мозга, сдавливающая нервные центры. Злокачественные опухоли. 1. Клетки опухоли морфологически отличаются от нормальной клетки-предшественницы (часто до неузнаваемости). 2. Степень дифференцировки опухолевых клеток низкая. 3. Скорость роста быстрая. 4. Характер роста - инвазивный, т.е. опухоль прорастает в соседние структуры. Способствующие факторы: a) приобретение опухолевыми клетками способности отшнуровываться от опухолевого узла и активно перемещаться; b) способность опухолевых клеток продуцировать канцероагрессины (белки, которые проникают в окружающие нормальные ткани и стимулируют хемотаксис опухолевых клеток); c) уменьшение сил клеточной адгезии (это облегчает отшнуровку опухолевых клеток от первичного узла и их последующее движение); d) уменьшение контактного торможения. 5. Нет отграниченности от окружающих тканей. 6. Выражена способность к метастазированию. 7. Неблагоприятное, генерализованное воздействие на организм Особенности малигнизированных клеток Основная особенность малигнизированной клетки - атипизм. Атипизм - это отличия опухолевых клеток от нормальных. Виды атипизма: 1. Атипизм пролиферации и дифференцировки Атипизм пролиферации- это автономность и нерегулируемость роста опухоли. Другими словами, размножение клеток опухоли не согласовано с потребностями организма и не подчиняется сигналам с его стороны (эндокринным и паракринным). Причина автономности роста - аутокринная регуляция деления (т.е. - опухолевая клетка вырабатывает митогенные стимуляторы для самой себя). Последствия аутокринной регуляции: отсутствие лимита клеточного деления Хейфлика, нарушение топоингибиции роста, отсутствие кейлонного ингибирования. Атипизм дифференцировки - это подавление процесса созревания опухолевых клеток (полное или частичное). 1. Метаболический атипизм

До настоящего времени не удалось выявить качественные изменения метаболизма опухолевых клеток. Все обнаруженные изменения метаболизма носят количественный характер (изменение концентрации соединений, активности ферментов и пр.). Особенности метаболизма углеводов: a) Анаэробный характер гликолиза. Причина: недостаток ферментов для аэробного процесса (особенно НАД, KoA-SH и тиаминпирофосфата). Преобладание анаэробного гликолиза обеспечивает высокую выживаемость опухоли в условиях гипоксии. b) Малая продуктивность анаэробного гликолиза компенсируется его высокой скоростью. Едва поступив, глюкоза немедленно разлагается. Ее концентрация в опухолевых клетках практически всегда равна нулю. Отсюда - постоянная потребность в глюкозе. Опухоль покрывает дефицит глюкозы за счет: 1) постоянного захвата ее из крови в силу разности концентраций («опухоль – ловушка глюкозы»); 2) активного глюконеогенеза из аминокислот. c) «Отрицательный эффект Пастера» - анаэробный распад глюкозы идет даже в присутствии кислорода. Причина – недостаток ферментов для аэробного процесса (особенно НАД, KoA-SH и тиаминпирофосфата). d) Паранеопластическая гипогликемия - характерна для большинства опухолей. Механизм - 1) постоянный захват опухолевыми клетками глюкозы из крови; 2) образование в клетках опухоли сахароснижающих веществ (инсулиноподобных факторов роста ИФР-1 и ИФР, ингибиторов инсулиназы; соматостатина с эффектом ингибирования инсулиназы). e) Уменьшение количества митохондрий. Отсюда снижение доли АТФ, образованной при тканевом дыхании, и увеличение количества АТФ в результате анаэробного гликолиза. Особенности белкового метаболизма. a) Интенсивный синтез онкобелков. Как результат - быстрое расходование необходимых аминокислот и их нулевая концентрация в опухолевых клетках. Отсюда — постоянный захват из крови необходимых аминокислот. Образное выражение: «Опухоль - пасть, открытая для белков» или «Опухоль - ловушка азота». Постоянный захват из крови аминокислот приводит к обкрадыванию здоровых клеток и угнетению белкового обмена в них. b) Синтез белков нового типа. В клетках опухоли образуются белки, синтез которых имел место только в эмбриональном периоде. Это: альфафетопротеин, канцероэмбриональный антиген, хорионгонадотропин. Альфа-фетопротеин в норме синтезируется эмбриональными гепатоцитами и находится в сыворотке эмбриона. Его появление в сыворотке взрослых - признак гепатоцеллюлярного рака печени, тератобластомы яичка и яичника. Хорионгонадотропин - эмбриональный белок, может появляться в крови при беременности. Но если его содержание возрастает вне беременности, то следует искать трофобластические опухоли. c) Генерализованные нарушения белкового обмена: отрицательный азотистый баланс; снижение массы тела; кахексия; = изменение количественного соотношения естественных белков плазмы крови - концентрация альбуминов снижается, глобулинов – повышается. Особенности метаболизма липидов. Опухоль использует липиды, и в частности фосфолипиды, для построения мембран своих клеток. Новые клетки в опухоли образуются чрезвычайно интенсивно, поэтому общее содержание фосфолипидов в опухоли повышено; метаболический оборот ускорен. 2. Физико-химический атипизм Особенности водно-электролитного баланса. a) Вода - содержание в опухолевых клетках повышено. Значение - облегчение диффузии субстратов метаболизма внутрь клетки и продуктов метаболизма - наружу. b) Натрий - повышение в опухолевой ткани (но не в клетках). c) Кальций - повышение в опухолевой клетке. Изменения обычно вторичны и чаще наблюдаются при опухолях эндокринной системы. d) Калий - умеренное повышение. Роль - препятствует развитию внутри- и. внеклеточного

ацидоза. Причина возможного ацидоза - анаэробный распад глюкозы, накопление лактата и ионов водорода. e) Магний - значительное снижение. f) Железо – снижение (возникновение железодефицитной анемии). рН - а) тенденция к развитию ацидоза на периферии опухоли (анаэробный гликолиз и закисление среды); б) тенденция к развитию алкалоза в организме-носителе (поступление из опухоли в кровь лактата вызывает компенсаторное движение щелочных катионов из здоровых тканей в кровь). Повышение величины отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток. Это способствует их взаимному отталкиванию и проникновению по межклеточным щелям в нормальные ткани.

Митогенетические лучи - открытие последних лет. Установлено, что опухолевые клетки генерируют ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм. Вообще, эти лучи генерируются всеми клетками, но в особенности делящимися. Их эффект – стимуляция пролиферации в соседних клетках. 3. Морфологический атипизм Морфологический атипизм может быть двух видов: тканевой и клеточный. Тканевой атипизм - нарушение нормального соотношения тканевых структур (неравномерность волокнистых или мышечных пучков; неправильные или неравномерные железистые ходы; отсутствие выводных протоков у желез). Тканевой атипизм характерен только для доброкачественных опухолей. Клеточный атипизм - морфологические и функциональные особенности опухолевой клетки, которые отличают ее от нормальной клетки. Характерен только для злокачественных опухолей. Морфология опухолевой клетки разнообразна. Формы и размеры клетки варьируют. Укрупнение ядра, гиперхроматоз ядер, «комковатый» хроматин, полиплоидия. Обилие митозов с преобладанием патологических митозов. Дифференцировка всегда неполная. Опухолевые клетки могут быть абсолютно недифференцированы или малодифференцированы. Присутствуют клетки с разной степенью дифференцировки. Возможность установления тканевой принадлежности опухоли (её гистогенез) есть не всегда. В ряде случаев атипичность может зайти так далеко, что невозможно установить, из какой ткани произошла данная опухоль. 4. Антигенный атипизм Антигенный атипизм - разнонаправленные изменения антигенного состава клеток опухоли. Эти изменения могут быть 2-х видов: a) Антигенное упрощение - утрата опухолевыми клетками антигенов, имеющихся в нормальных клетках. b) Появление новых антигенов. Существуют 2 гипотезы, объясняющие появление новых антигенов: Ø новые антигены возникают вследствие соматических мутации в геноме; Ø новые антигены появляются вследствие реактивации участков генома, ингибированных в ходе развития. Эти новые антигены по сути являются эмбриональными антигенами. К ним относится Альфа-фетопротеин и канцероэмбриональный антиген. Эти эмбриональные антигены могут освобождаться с поверхности клетки и выходить в кровь. Определение в крови этих антигенов используется для диагностики опухолей и оценки проводимой терапии. 5. Метастазирование. Метастазирование — перенос опухолевых клеток за пределы первичной опухоли в различные органы и ткани с образованием вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры. Пути распространения опухолевых клеток: a) по лимфатическим сосудам например, метастазы рака в ближайшие лимфатические узлы, а оттуда с током лимфы в грудной лимфатический проток, в другие органы и ткани;

b) по кровеносным сосудам; c) по продолжению (per contituitatem) - например, периневральное распространение метастазов при раке предстательной железы, d) по соприкосновению (per contiquatem) - например, распространение рака желудка по соприкосновению в печень и поджелудочную железу; e) так называемые «прививочные метастазы» - например, образование на брюшине метастатических узлов рака яичников, возникновение опухоли в рубцах после удаления злокачественного новообразования.

Стадии метастазирования (для лимфогенных и гематогенных метастазов): a) Стадия инвазии - проникновение опухолевых клеток через стенку сосуда в его просвет. Механизмы: те же, что и для инвазивного роста. b) Стадия клеточной эмболии. Сначала - перенос с током крови или лимфы опухолевых клеток, проникших в сосуды. Затем – остановка их в просвете микрососуда («заклинивание») и образование нитей фибрина. Это превращает клеточный эмбол в тромбоэмбол, который прикрепляется к эндотелию.

c) Стадия проникновения опухолевых клеток из клеточного тромбоэмбола через стенку сосуда в окружающие ткани. Далее следует безудержное деление этих опухолевых клеток с образованием новых опухолевых узлов.

Механизмы - те же, что и для стадии инвазии. Фундаментальные и вторичные свойства опухолей В целом, все свойства опухолевых клеток и опухолей делят на фундаментальные и вторичные.

Фундаментальные свойства - связаны с самим процессом опухолевой трансформации. Это - относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли. Этим фундаментальным свойством обладает и доброкачественная опухоль. Вторичные свойства - делятся на обязательные и сопутствующие (факультативные). Вторичные обязательные свойства формируются в ходе опухолевой прогрессии. Это инвазивный рост и системное действие опухоли на организм. Вторичные сопутствующие свойства: метастазирование и атипизм

81. Этиология опухолей. Онкогенные вирусы. Химические канцерогенные факторы. Радиационный канцерогенез. Предрасполагающие факторы. Патогенез опухолевого процесса: характеристика стадий канцерогенеза.

Канцерогенные факторы - факторы, вызывающие развитие опухоли. Синоним: «бластомогенные факторы» или «канцерогены». Канцерогены - вещества или факторы внешней и внутренней среды, способные превращать нормальную клетку в опухолевую. Физические канцерогенные факторы 1. Ионизирующая радиация. Это излучения: рентгеновское; квантовое; альфа; бета; гамма; солнечная радиация; ультрафиолет; инфракрасные лучи. Механизм действия: повреждение ДНК (соматическая мутация). Закономерности: зависимость от дозы и вида облучения, возникновение опухоли именно в тканях, подвергшихся облучению. Длительная экспозиция малых доз (менее 1 рад/час) предпочтительнее, чем кратковременная экспозиция больших доз или повторная (прерывистая) экспозиция. Повреждение или гибель клеток в результате облучения имеет большее значение для возникновения опухоли, чем характер самого облучения. 2. Механические канцерогенные факторы. Это: a) Термические факторы - особенное значение имеют повторные ожоги, которые возникают при частом употреблении горячих блюд и напитков, могут стать причиной рака пищевода. Другой случай - рак «кангри». Возникает у жителей Северной Индии, которые для согревания в холодную погоду носят под одеждой на животе глиняные горшки, наполненные горячими углями. b) Механические факторы - протезы различного вида и локализации, средства, применяемые в косметологии и пластической хирургии (протезы грудных желез), внутриматочные контрацептивы. Малигнизируются те клетки, которые непосредственно контактируют с протезами. Частота малигнизации небольшая, но увеличивается частота употребления этих

протезов, поэтому растет и число опухолей. Химические канцерогенные факторы

Это соединения, которые после проникновения в организм прямо или косвенно вызывают злокачественный рост клеток. В 1775 г. английский врач Ричард Потт описал опухоли мошонки у трубочистов. В 1918 г. Ямагива и Ишикава получили рак кожи у кроликов, которым наносили на кожу угольный деготь.

Классификация химических канцерогенов:

I. По исходной канцерогенной активности:

►Истинные (конечные) канцерогены - это вещества, которые в небольших дозах способны повреждать ДНК и малигнизировать нормальную клетку. Примеры: алкилирующие соединения (уранилпирит, пропионлактон и др.).

►Проканцерогены (преканцерогены) - это вещества, которые приобретают канцерогенную активность после метаболических превращений в организме. Примеры: эпоксидные смолы, диметилсульфат, уретан, этионин, азотистый иприт, четыреххлористый углерод и др.

II. По происхождению:

►Экзогенные - образуются и присутствуют во внешней среде. Это: а) полициклические ароматические углеводороды – бензперен (корпускулярная фаза сигаретного дыма) и нитрозамины (газовая фаза дыма сигарет): б) азокрасители - раньше широко применялись в кондитерской промышленности; в) афлатоксины - продукты жизнедеятельности плесневых грибков.

►Эндогенные - некоторые гормоны: а) фолликулин и его аналог диэтилстильбэстрон; б) производные триптофана (индол); в) свободные радиксы и перекиси органических соединений: г) желчные кислоты и холестерин.

►Полуэкзогенные - образуются в организме при определенных условиях из поступающих из вне предшественников. Пример: образование в желудке нитрозаминов при взаимодействии кислого содержимого желудка с поступающими в организм нитратами или нитритами или вторичными аминами.

III. По химической природе:

►Органические - а) полициклические ароматические углеводороды (бензперен. метилхолантрен); б) ароматические амины и амиды (нафтиламин, бензидин) - они вызывают рак мочевого пузыря; в) аминоазосоединения: г) нитрозосоединения: д) афлатоксины: е) другие органические соединения (уретан, этионин, 4-хлористый углерод, эпоксиды, пластмассы, перекиси липидов и др.)

►Неорганические - Сг, As, Ni, Co, Pb, Be, Cd и др.

Кроме того, химические канцерогены делят по природе на:

1. Производственные – а) ароматические амины - анилинокрасочная промышленность (рак мочевого пузыря); б) асбест - рак легкого и плевры; в) винилхлорид - опухоли

легкого, головного мозга, печени, а также лейкозы; г) окись кадмия, хроматы, соединения никеля - опухоли легкого, носовой полости. 2. Лекарственные - а) диэтилстильбэстрон - рак влагалища и шейки матки; б) циклофосфамид - рак мочевого пузыря; в) мелфалан - лейкозы: г) фенацетин - опухоли почечной лоханки. 3. Природные - афлатоксин - образуется в пищевых продуктах при хранении во влажном, теплом климате.

Коканцерогены - неонкогенные или обладающие слабым онкогенным действием факторы. Они усиливают, действие онкогенных агентов.

Коканцерогенез - подкрепление мутагенного действия канцерогена. Коканцерогены в отсутствие настоящего канцерогена стимулируют неопухолевую пролиферацию (кротоновое и терпентиновое масло, форболол).

Синканцерогены — факторы, вызывающие усиление образования опухолей при комбинированном воздействии с другими канцерогенами.

Синканцерогенез - усиление образования опухолей при комбинированном воздействии нескольких канцерогенов.

Биологические канцерогенные факторы.

Это - вирусы. Впервые мысль о роли вирусов в развитии опухолей высказали Борель и Мечников. Вирусы широко распространены в природе и примерно 25% из них являются онкогенными. Известны два пути передачи:

1. Горизонтальный - от больного или носителя к другому человеку. Этот путь встречается редко. Примеры: вирус Биттнера, вирус кондилом половых членов, вирус лейкемии обезьян, вирус СПИДа.

2. Вертикальный - от родителей к детям. Это - основной способ циркуляции вируса в природе.

В настоящее время доказана вирусная природа многих опухолей животных. Вирусная природа большинства опухолей человека не доказана, за исключением некоторых лейкозов, саркомы Капоши и рака шейки матки. Поэтому выделяют вирусы:

a) Возбудители некоторых лейкозов - передаются горизонтально через кровь. b) Возбудители саркомы Капоши - возбудитель ВИЧ, который поражает Т-хелперы и макрофаги. c) Возбудитель рака шейки матки - горизонтальная передача.

Онкогенные вирусы подразделяются на:

§ ДНК-содержащие вирусы - для них способ превращать нормальную клетку в опухолевую - вторая профессия. Основное их назначение - вызывать инфекционный процесс. § РНК-содержащие вирусы - их значительно больше, чем ДНК- содержащих. Их основное свойство - индукция развития опухолей. Механизм: повреждение протоонкогена и превращение его в активный клеточный онкоген.

Предрасполагающие факторы.

1. Вредные привычки - наиболее важной является курение. У курящих рак легкого возникает намного чаще, чем у некурящих. Отказ от курения - важная мера профилактики рака легких, но шансы с некурящими уравниваются лишь через 10-15 лет. Влияние алкоголя: доказана его связь с некоторыми опухолями печени и желудка. 2. Характер питания: Влияет состав, качество, количество и калорийность пищи. Выявлен антибластомный эффект на фоне снижения количества и калорийности пищи, употребления натуральных продуктов (овощи, фрукты, соки). Во многих фруктах и овощах обнаружены антибластомные вещества (в капусте - индолы, в моркови – кумарины). Способствуют развитию опухоли: употребление мяса; избыточное питание; избыточный вес; авитаминоз; пряности; чрезмерно горячая пища; употребление горячего чая. 3. Климатические условия: в Краснодарском крае рак кожи - в 50 раз чаще, чем в Красноярском. Особенно часто рак кожи поражает людей, которые переехали жить с севера на юг. Так, рак кожи у коренных алмаатинцев в 10 раз реже, чем приезжих. Причина: а) солнечная радиация; б) адаптация коренных южан к солнечной активности. 4. Возраст: с возрастом снижаются нейроэндокринные механизмы регуляции и снижается активность иммунокомпетентной системы. Следовательно, действие канцерогенных факторов значительно чаще сопровождается развитием опухоли. 5. Наследственность. Отвергается возможность передачи рака по наследству, но доказана возможность генетической предрасположенности к следующим видам опухолей: а) ретинобластома; б) полипоз толстого кишечника; в) нейрофиброматоз; г) рак желудка; д) рак молочной железы матки и кожи. Исключение для саркомы, опухолей головного мозга предрасположенности не выявлено.

Общие стадии патогенеза опухолей.

1. Превращение протоонкогена в онкоген. Механизмы: мутация; включение промотора; амплификация; транслокация; перемещение к протоонкогену мобильного гена; ингибирование антионкогена.

2. Экспрессия активных клеточных онкогенов. Это увеличение синтеза онкобелков; синтез структурно измененных онкобелков.

3. Трансформация нормальной клетки в опухолевую. Предполагаемые механизмы:

a) Онкобелки образуют комплексы с рецепторами клетки для факторов роста и эти комплексы генерируют сигналы к делению клеток. b) Онкобелки увеличивают чувствительность рецепторов к факторам роста или снижают чувствительность к ингибиторам роста. c) Онкобелки действуют как факторы роста. d) Размножение опухолевой клетки и образование первичного опухолевого узла. Предполагаемые механизмы: § Амплификация онкогенов. § Активация новых протоонкогенов. § Дополнительные генные и хромосомные аберрации. § Включение промотора. § Дальнейший рост и прогрессия опухоли. Прогрессия - нарастание признаков злокачественности опухоли. Опухолевая болезнь. Взаимоотношения опухоли и организма Взаимоотношение опухоли и организма многообразно и противоречиво.

Со стороны организма - двойственное отношение: а) создание условий для существования и роста опухоли; б) противодействие ее развитию с большим или меньшим успехом. Со стороны опухоли - негативное влияние на все органы и системы, но прежде всего страдают: а) нервная система; б) железы внутренней секреции; в) иммунокомпетентная система; г) обмен веществ. Системное действие опухоли на организм получило название «паранеоплазия» или «паранеопластический синдром». Паранеопластический синдром - проявление генерализованного действия опухоли на организм. Характерно многообразие клинических проявлений. Среди них: повышенная подверженность инфекциям; повышенная свертываемость крови; сердечно-сосудистая недостаточность; мышечная дистрофия; дерматозы; понижение толерантности к глюкозе; раковая кахексия. I. Нервная система и опухоль М.М.Руднев и Г.А.Захарьин (XIX век): «процент рака на почве горя так же велик, как процент сухотки на почве сифилиса». Сейчас доказано, что нарушения со стороны нервной системы - предрасполагающие факторы для онкологических заболеваний. Предрасполагающие факторы со стороны нервной системы: Ø Хронические невротические состояния и длительная депрессия. Ø Стрессовые состояния. В эксперименте у животных со слабым или с сильным неуравновешенным типом ВНД опухоли возникают легче, протекают бурно, раньше дают метастазы. У сильного уравновешенного подвижного типа с трудом удается индуцировать опухоль и эта опухоль часто самопроизвольно регрессирует. Ø Повреждения периферической нервной системы - нарушение иннервации тканей и клеток, в том числе и во время оперативного вмешательства. Стимулирует метастазирование и рецидивирование опухолей. Влияние опухоли на состояние нервной системы организма. a) изменение психологического статуса; b) нарушение баланса возбуждения и торможения и появление состояния хронического стресса; c) нарушение функций гипоталамуса, гипофиза, надпочечников. II. Эндокринная система и опухоль По степени участия эндокринных факторов все опухоли делятся на: 1. Дисгормональные опухоли - делятся на два вида: a) возникающие в тканях при гиперпродукции тех или иных гормонов. Ведущее значение имеет гиперпродукция следующих гормонов: эстрогены, тироксин, пролактин. • Гиперпродукция эстрогенов. Примеры: опухоли молочной железы и матки. Ведущее звено патогенеза - гиперэстрогенизация организма. Механизм: физиологическая способность эстрогенов стимулировать клеточную пролиферацию ткани молочной железы и матки. Особенно такое состояние наблюдается у женщин в климактерическом периоде. В этот период значительно активируется гипоталамогипофизарная система. Избыточный синтез гонадотропных гормонов ведет к образованию в яичниках больших количеств «неполноценных» стероидов. Эти «неполноценные» стероиды утратили способности истинных гормонов, но сохранили способность стимулировать процессы пролиферации. • Гиперпродукция тироксина. Тироксин оказывает двоякое действие на опухоль: а) усиливает клеточную пролиферацию, способствуя росту опухоли; б) способствует дифференцировке клеток и оказывает антибластомный эффект; в) повышает неспецифическую резистентность организма и приостанавливает рост опухоли. • Гиперпродукция пролактина. Действие пролактина аналогично действию тироксина. b) возникающие в самих железах внутренней секреции. Следствие этого - усиление или угнетение функции пострадавшей железы. Причем, опухоль железы может синтезировать гормоны, не присущие данной железе (гетерогормоны). Пример синтеза гетерогормонов: а) опухоль щитовидной железы синтезирует АКТГ; б) опухоль

островков Лангерганса может синтезировать до семи различных гормонов. 2. Опухоли неэндокринного происхождения - располагаются в тканях, а не в железах внутренней секреции. Но такие опухоли могут синтезировать гормоноподобные вещества. Образование таких веществ влияет на эндокринный фон организма. В этом случае может возникнуть «паранеоэндокринный синдром». Примеры а) при бронхолегочном раке могут синтезироваться вещества, подобные АКТГ и АДГ; б) хорионэпителиома синтезирует тиреоидный гормон. III. Иммунная система и опухоль. Установлено, что опухолях любого происхождения практически всегда синтезируются чужеродные белки, а в организме обязательно развивается иммунная реакция против опухолевых чужеродных белков в частности и опухолевых клеток в целом. В противоопухолевой резистентности решающую роль играют клеточные реакции иммунитета. Все опухоли способны разрушаться под действием NK -клеток. NK-клетки способны лизировать опухолевые клетки любой природы. Особенно эффективен NK-лизис опухолевых клеток. Возникает вопрос: «Почему активный иммунный ответ не останавливает рост и развитие опухоли?» Для ответа на этот вопрос был проделан следующий эксперимент - к культуре опухолевых клеток добавляется: 1. Взвесь иммунных лимфоцитов - рост опухоли подавляется в значительной степени. 2. Взвесь неиммунных лимфоцитов, полученных от здорового животного - никакого влияния на рост опухолевых клеток в культуре. 3 .Сыворотка с антителами против опухоли - быстрая пролиферация опухолевых клеток. 4. Взвесь иммунных лимфоцитов + сыворотка с противоопухолевыми антителами — быстрая пролиферация опухолевых клеток. Вывод: противоопухолевые антитела ослабляют или прекращают полностью действие иммунных лимфоцитов. Итак, в организме опухоленосителя активный иммунный ответ не останавливает рост и развитие опухоли. Механизмы этого феномена: 1. «Маскировка» опухолевых клеток: AT связываются с мембранными Ag опухолевых клеток и «одевают» опухолевую клетку оболочкой из АТ, возникает эффект «маскировки» опухолевых клеток и нарушение их распознавания. Это делает невозможным клеточный ответ. 2. Постоянное изменение антигенного состава опухоли вследствие опухолевой прогрессии (опухолевая прогрессия - это изменение свойств и признаков опухоли в сторону нарастания злокачественности). 3. Иммунологическая толерантность опухолей - при вирусном канцерогенезе с вертикальной передачей. Здесь генетический материал вируса объединяется с генетическим материалом ребенка еще до развития иммунокомпетентной системы. 4. Нарастающая иммунодепрессия в организме опухоленосителя - а) предполагается, что опухолевые клетки вырабатывают вещества с иммунодепрессивными свойствами; б) истощение иммунокомпетентной системы в результате облучения, стресса, инфекций, хронических воспалений - всё это характерно для онкобольных. 5. Гиперактивность Т-супрессоров.

117