Донецкая Э.Г.-А., Зрячкин Н.И., Кутырев В.В. и др. Руководство по клинической микробиологии

Глава 11. Инфекционные и инвазивные поражения нервной системы

в оболочках мозга и эпендиме, что приводит к образованию гранулематозного эпендиматита, развитию гидроцефалии. Возбудитель может быть обнаружен в эндотелии сосудов и в нейронах.

Частоотмечаетсявнутриутробноезаражениеплодачерез плаценту от больной матери. Различают врожденный и приобретенный токсоплазмоз.

Врожденный возникает при раннем внутриутробном заражении и может закончиться гибелью плода еще до рождения вследствие поражения ЦНС и других внутренних органов. Возможно тератогенное воздействие. Если поражение произошло в более поздние сроки беременности, ребенок приобретает токсоплазмоз с рождения.

Приобретенный токсоплазмоз может быть острым и хроническим. Хронический проявляется в течение многих месяцев и лет с ремиссиями и рецидивами.

Клинические проявления: микроцефалия, эпилептические припадки, задержка психического развития, хориоретинит, микрофтальмия.

Микробиологическая диагностика: материал для исследова-

ния – биоптаты, кровь, ликвор, плодные оболочки, амниотическая жидкость.

11.4.3. Эхинококкоз нервной системы

Эхинококкоз нервной системы – хроническое заболевание, ха-

рактеризующееся развитием в головном мозге солитарных или множественных кистозных образований.

Возбудитель – Echinococcus granulosus.

Эпидемиология:

•источники инвазии: домашние собаки, реже – волки и шакалы;

•пути передачи:

–контактный (с шерсти собак, при сборе ягод и трав, из почвы);

–водный (вода из загрязненных источников);

–трансплацентарный;

• восприимчивый коллектив:

–чаще дети;

–группы риска (работники мясокомбинатов, пастухи, кожевники). Этиопатогенез. Цикл развития происходит со сменой оконча-

тельного и промежуточного хозяев. Попав в организм окончательного хозяина эхинококк переходит в половозрелую форму и паразити-

471

Руководство по клинической микробиологии

рует. Выделяясь с фекалиями или выползая из анального отверстия в окружающую среду, зрелые членики гельминта с яйцами попадают в организм промежуточного хозяина. В организме из яиц освобождаются личинки, которые локализуются в печени, легких и в головном мозге в виде ларвоцист. Циста окружена плотной оболочкой, заполнена прозрачной жидкостью. Вокруг кисты в веществе мозга развивается воспалительный процесс, сопровождающийся образованием капсулы.

Возникновение эхинококковых пузырей происходит в желудочках или веществе мозга. Пузыри могут быть однокамерными или многокамерными. Вокруг кисты образуется капсула, а вблизи нее отмечаются сглаженность борозд и расширение извилин мозга; обнаруживают круглоклеточную инфильтрацию, утолщение стенок сосудов. Имеются некротические изменения нервных волокон и глиоз и ликвородинамические нарушения.

Клинические изменения. Небольшая киста в головном мозге быстро приводит к тяжелым неврологическим осложнениям:

•Нарастающие головные боли и другие проявления повышенного внутричерепного давления со стороны:

– зрительных нервов;

– вестибулярного аппарата;

– двигательной сферы.

•Эпилептиформные припадки.

•Другие очаговые неврологические симптомы:

–моноплегия;

–гемиплегия;

–поражение черепномозговых нервов III, VI и VII пар.

• Симптомы со стороны зрительных нервов:

–снижение остроты зрения, иногда до полной слепоты;

–изменение полей зрения.

• Симптомы со стороны вестибулярного аппарата:

–приступы головокружения;

–шум в ушах или голове;

–спонтанный крупноразмашистый нистагм.

• Симптомы со стороны двигательной сферы:

–парезы конечностей (чаще нижних);

–изменение рефлексов;

–расстройство координации движений, статики, походки.

472

Глава 11. Инфекционные и инвазивные поражения нервной системы

Клиника поражения спинного мозга – клиника поперечного миелита:

–парез, паралич нижних конечностей;

–нарушение функции тазовых органов.

Микробиологическая диагностика: материал для исследова-

ния – кровь.

11.4.4. Цистицеркоз центральной нервной системы

Цистицеркоз – заболевание, связанное с паразитированием в головном мозге человека личиночной стадии цепня свиного – цистицерка

(или финны) – Cysticercus cellulosae. Возбудитель – Cysticercus cellulosae.

Эпидемиология:

•источником инвазии является инвазированный человек, который выделяет с фекалиями членики и яйца гельминта;

•пути передачи:

–самозаражение (при обратной перистальтике и забросе зрелых члеников или онкосфер свиного цепня из кишечника в желудок);

–алиментарный (при попадании яиц с онкосферой в приготовляемую пищу);

–контактно-бытовой (при попадании яиц с онкосферой на предметы быта, игрушки и т.д.);

• восприимчивый коллектив – дети и взрослые любого возраста. Этиопатогенез. Развитие цистицеркоза у человека возможно при

попадании яиц с онкосферой в желудок через рот или при обратной перистальтике из кишечника в желудок. В желудке происходит освобождение личинок из яиц, и они активно проникают в кровеносную систему желудка и кишечника. Током крови разносятся по органам (через 24–72 часа оседают в основном в межмышечной соединительной ткани). Через 2–2,5 месяца превращаются в цистицерки. Цистицерки живут в организме человека от 3 до 17 лет и более с последующим полным обызвествлением.

Попав в полость черепа, цистицерки проникают в базальные цистерны, полости желудочков, паренхиму мозга. В окружающих цистицерки тканях и сосудах отмечается воспаление, формирующее капсулу.

Со временем церебральные кисты кальцифицируются. Цистицерки, расположенные в подпаутинном пространстве, вызывают воспа-

473

Руководство по клинической микробиологии

ление в базальных цистернах, что приводит к развитию обструктивной гидроцефалии и тромбозу артерий.

Внутрижелудочковые финны свободно плавают или прикрепляются к стенке желудочка на ножке. Они выполняют роль клапанов (открывают и закрывают просвет желудочка, затрудняя циркуляцию ликвора).

Клинические проявления. В случае локализации цистицерков в коре головного мозга ведущими признаками являются следующие:

•резкие приступообразные головные боли, тошнота, рвота;

•другие симптомы повышенного внутричерепного давления со стороны:

– зрительных нервов – застойные соски;

– вестибулярного аппарата;

– двигательной сферы;

•нарушения психики, которые могут внезапно исчезать и вновь появляться:

– галлюцинаторное помрачение сознания с преобладанием истинных зрительных галлюцинаций и иллюзий, образного бреда, двигательного возбуждения и сохранностью самосознания;

– аменция – симптомокомплекс помрачения сознания, при котором преобладают растерянность, бессвязность мышления, речи и двигательных актов;

•эпилептиформные припадки (могут ограничиваться судорогами

ипарестезиями в отдельных группах мышц, иногда – кратковременная потеря сознания);

•картина эпилептического статуса с летальным исходом;

•менингоарахноидит – при рацемозной форме цистицеркоза;

•энцефалит;

•цистицеркоз IV желудочка длительное время может протекать бессимптомно, затем может развиться приступ головной боли и наступить внезапная смерть.

Микробиологическая диагностика: материал для исследова-

ния – фекалии, биоптаты тканей, кровь, ликвор.

11.4.5. Токсокароз нервной системы

Токсокароз нервной системы – зоонозная инвазия, характеризующаяся паразитированием в головном и спинном мозге личинок круглых червей рода Toxocara.

474

Глава 11. Инфекционные и инвазивные поражения нервной системы

Возбудитель – Toxocara canis.

Эпидемиология:

•источники инвазии: собаки, волки, лисицы, песцы, кошки;

•пути передачи:

–контактный (с шерсти животных, загрязненные продукты питания, немытые руки после контакта с почвой);

–водный;

–трансплацентарный;

–трансмаммарный;

• восприимчивый коллектив:

–часто болеют дети в возрасте 1–4 лет;

–группы риска (автоводители, автослесари, рабочие коммунального хозяйства, садоводы, ветеринары).

Этиопатогенез. Заражение человека происходит при проглаты-

вании инвазионных яиц токсокар. Из яиц в проксимальном отделе тонкого кишечника выходят личинки и через слизистую проникают в кровоток. Заносятся в печень и правую половину сердца, затем попадают в легочную артерию, легкие, оттуда через легочную вену в левую половину сердца. С артериальной кровью разносятся по органам и оседают там, где диаметр сосуда не позволяет им двигаться дальше (диаметр личинки 0,02 мм). Внедряются в окружающие ткани и инкапсулируются на месяцы и годы – до 10 лет. Только личинки токсокар кошек могут мигрировать в кишечник человека с развитием имаго.

При поражении нервной системы характерным является образование гранулем, что приводит к отеку вещества головного мозга. Позднее по периферии клеточного слоя гранулемы с личинкой образуется фиброзная капсула.

Часть личинок подвергается инкапсуляции и последующему разрушению, другие при определенных обстоятельствах (стресс, наслоение инфекции) способны вновь активизироваться и продолжить миграцию, вызывая вновь геморрагические, некротические и воспалительные изменения.

Клиника поражения головного мозга:

–гиперактивность;

–беспокойный сон;

–нарушение внимания;

–эмоциональная лабильность, аффекты;

–эпилептиформные припадки;

475

Руководство по клинической микробиологии

–парезы, параличи;

–эозинофильный энцефалит;

–эозинофильный менингоэнцефалит (последние два часто с летальным исходом).

Клиника поражения спинного мозга.

Симптомы пояснично-крестцового радикулита:

–боли в пояснице;

–боли в ноге по ходу седалищного нерва;

–нет нарушения чувствительности;

–отсутствует снижение ахиллова рефлекса;

–не наблюдается гипотрофия мышц со снижением силы (в головном и спинном мозге образуются гранулемы, в центре которых имеется зона некроза, по периферии – большое количество эозинофилов, а также гистиоциты, нейтрофилы, лимфоидные и эпителиоидные клетки, макрофаги).

Микробиологическое диагностика: материал для исследова-

ния – кровь, ликвор, биоптаты тканей.

11.5. Прионы и их роль в инфекционной патологии нервной системы

Проблемы, связанные с открытием нового класса инфекционных агентов прионов, в настоящее время приобретают все большее значение, так как лежат в основе возникновения большой группы новых инфекционных болезней – конформационных. Как доказано, прионные белки могут выполнять роль главных регуляторов работы нервной системы макроорганизма. При этом конститутивные белки подвергаются изменениям и вследствие этого из жизненно необходимых превращаются в смертельно опасные. Эти смертельно опасные белки возникают в связи с конформационными (пространственными) изменениями в третичной или четвертичной структуре нормального исходного белка. Болезни, которые они вызывают, объединены в группу конформационных болезней.

11.5.1. Биологические свойства прионов

Первые сведения о возникновении болезней человека и животных, которые имеют длительный период течения и прогрессирующую картину нейродегенеративных изменений, были опубликованы

476

Глава 11. Инфекционные и инвазивные поражения нервной системы

в ХVIII веке в Англии и Германии. Затем в ХIХ веке французский врач-невропатолог Ch. Scharcot описал картину амиотрофического склероза. Далее в странах с хорошо развитым скотоводством начали регистрировать необычную болезнь овец – скрепи, которая стала принимать массовый характер. Фермеры из Исландии обратились за помощью в Институт экспериментальной патологии в городе Рейкьявике в лабораторию к Б. Сигурдссону. В 1954 году он выделил группу медленных инфекций, приводящих к поражению нервной системы.

В 1957 году Д.К. Гайдушек и В. Зигас стали свидетелями возникновения и распространения необычного заболевания, которое возникло в племенах папуасов-каннибалов, сохранивших традиции поедания головного мозга животных и умерших соплеменников, зараженного необычными белковыми частицами. Это заболевание назвали «куру» – хохочущая смерть. Болезнь носила массовый характер и имела инфекционную природу. В 1959 году были представлены результаты исследований W. Hadlow: он доказал, что у больных скрепи овец и у больных куру отмечалось много сходства в клиническом проявлении, эпидемиологической и патоморфологической картине. Это дало возможность полагать, что медленные инфекции могут поражать не только животных, но и человека.

Далее был выделен новый инфекционный агент – прион. Обнаружение этого нового инфекционного агента легло в основу открытия нового класса инфекционных болезней – конформационных, связанных с изменением третичной и четвертичной структуры белка.

История становления учения о прионах (Prion Protein Infectionis agent) тесно связана с историей учения о медленных вирусных инфекциях. Результаты исследования белковых агентов, вызывающих медленные вирусные инфекции, дали возможность выявить их основные свойства:

1.Проходят через бактериальные фильтры с диаметром пор от 25 до 100 нм.

2.Не способны размножаться на искусственных питательных

средах.

3.Накапливаются в мозговой ткани в титрах 105–1011.

4.Способны первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы, а затем в мозговой ткани.

477

Руководство по клинической микробиологии

5.Характеризуются наличием генетического контроля чувствительности.

6.Обладают устойчивостью к действию бета-пропиолактона, формальдегида, нуклеаз, нагревания до 80 0С, УФ-лучей, ионизирующей радиации.

7.Не имеют нуклеиновых кислот.

8.Имеют специфический круг хозяев для данного штамма возбу-

дителя.

Перечисленные свойства нового агента позволяют его рассматривать как группу «необычных вирусов». В 1982 году С. Прузинер вместе

сколлегами выделил этот необычный агент и назвал его прионом. В настоящее время доказано, что прионный белок в большом количестве содержится в нейронах.

Структура прионных белков:

1.PrP – прионный белок.

2.PrPс – неинфекционный прионный белок (клеточный). Он является жизненно необходимым белком, который есть в организме всех млекопитающих (в том числе и человека). Он отличается высокой чувствительностью к переваривающему действию протеазы.

3.PrPSc – инфекционный прионный белок;

4.PrP27–30 – инфекционный прионный белок, который сохраняется в результате переваривающего воздействия протеазы PrPSc.

Прионные белки – это инфекционные агенты, имеющие белко-

вую природу (безнуклеарные), низкомолекулярные. Предполагается, что возможно минимальное ее количество способствует превращению PrPс в PrPSc на исходный инфекционный белок.

Прионные белки – это сиалогликопротеиды. При изучении прионов, выделенных из головного мозга зараженных скрепиживотных, были обнаружены частицы в виде стержней, которые имели ультраструктуру, похожую на амилоид.

Прионы чаще можно обнаружить в микросомальной фракции инфицированных клеток. В тканях организма они представлены полимерной формой (агрегированные молекулы инфекционного прионного белка PrPc) и выглядят как палочковидные элементы (фибриллы). Этот белок является частью скрепи-ассоциированных фибрилл. Фибриллы прионов имеют длину от 25 до 550 нм и диаметр 11 нм.

В настоящее время установлено, что белок в прионной конформации представляет собой агрегат в виде высокоупорядоченных фибрилл,

478

Глава 11. Инфекционные и инвазивные поражения нервной системы

к концам которых может присоединяться нормальный клеточный растворимый белок. Возможно, что процессы связывания лежат в основе конформационных изменений белка.

Обнаружены две формы существования прионного белка:

–нормальная (неинфекционная) клеточная форма PrPc;

–изоформа (инфекционная) прионного белка PrPSc.

Методом ядерного магнитного резонанса была впервые определена пространственная структура PrPc. Он состоит из двух аль- фа-спиралей и короткого участка с бета-структурой. Было определено, что PrPc содержит 42% альфа-спиралей и 3% бета-структур, тогда как PrPSc содержит 30% альфа-спиралей и 43% бета-струк- тур. Таким образом, инфекционная форма PrPSc отличается от нормальной клеточной PrPc повышенным содержанием бета-склад- чатой структуры, повышенной гидрофобностью и склонностью к агрегации.

На основании полученных результатов была сформулирована прионная концепция:

–превращение белка из нормальной формы PrPc в инфекционную PrPSc происходит путем конформационного перехода;

–конформационный переход PrPc в PrPSc может происходить несколькими путями:

а) спонтанно, вызывая спорадические формы инфекционных болезней;

б) при поступлении в организм патологической формы PrPSc извне – возникает приобретенная форма прионных инфекций;

в) переход может произойти при мутации в гене PRNP, которые способствуют образованию PrPSc из PrPc – наследственные формы прионных заболеваний.

В изоформе белок обнаруживается в организме людей и животных, страдающих прионными заболеваниями.

Природным резервуаром PrPSc (инфекционной формы приона)

являются овцы и козы, больные прионной инфекцией скрепи.

Первичная локализация прионов. В норме PrPc синтезируется в эндоплазматической сети, далее проходит и скапливается в пластинчатом комплексе аппарата Гольджи и с секреторными пузырьками транспортируется к наружной поверхности клетки. Далее он встраивается в клеточную мембрану (мембранный прионный белок). Синтезированный PrPSc переносится по аксону PrPSc (инфекционный прионный белок),

479

Руководство по клинической микробиологии

первично аккумулируется в клетках, скапливается в цитоплазматических пузырьках, а затем выходит из них во внеклеточное пространство, где принимает участие в формировании амилоидных бляшек и откладывается в синапсах коры головного мозга и мозжечка, что лежит в основе возникновения глубоких неврологических дефектов и деменции.

Факторы патогенности прионов:

1.Выявлена способность прионов индуцировать апоптоз инфицированных клеток. В основе гибели клеток при прионных инфекциях лежат механизмы некроза и апоптоза. Процессы некроза связаны с лизисом клеток и возникновением воспалительной реакции. Процессы апоптоза – это запрограммированная гибель клеток без некроза. Морфологическими признаками апоптоза являются агрегация нитей хроматина, сморщивание ядра и старение клетки.

2.Выявлена способность изоформ прионов PrPSc блокировать процессы репликации митохондрий и вызывать их дегенерацию.

Прионы имеют высокий уровень резистентности к химическим и физическим факторам. Они сохраняют стабильность при температуре 90 0С в течение 30 минут. Инактивируются при автоклавировании в течение 30 минут при 135 0С. Обладают гидрофобностью и имеют выраженную тенденцию к агрегации между собой и с клеточными белками

иструктурам.

11.5.1.1. Функции прионов

Функции прионного белка изучены еще недостаточно. В настоящее время известно, что он функционирует в двух формах: связанной с мембраной и секретируемой.

Нормальный прионный белок играет важную роль в выживании клеток Пуркинье, принимает участие в активации лимфоцитов, участвует в передаче нервных импульсов, в поддержании «циркадианных» ритмов, т.е. регулирует суточные циклы активности и покоя, вовлекается в процессы регуляции содержания внутриклеточного Са2+ в нейронах, выполняет функции трофического фактора для некоторых популяций нейронов.

11.5.1.2.Генетический контроль

Внастоящее время выделен и идентифицирован ген, который кодирует прионный белок – PRNP, он расположен на коротком плече 20-й хромосомы. Высокий уровень экспрессии этого гена можно об-

480